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9002号海洋放线菌代谢产物抗肿瘤活性化合物的研究

李艳秋  
【摘要】:自20世纪50年代以来,海洋中的微生物就被认为是筛选抗肿瘤先导化合物的极具潜力的资源库,近年的天然产物的研究发现了许多具有独特结构和良好活性的海洋微生物代谢产物。本文应用温敏型小鼠乳腺癌细胞株tsFT210细胞周期抑制、细胞凋亡诱导模型筛选活性化合物,旨在海洋放线菌属中寻找具有抗肿瘤活性的先导化合物。 本课题对我国胶州湾海域海平面下20米处的海泥样品进行微生物的分离纯化,并通过温敏型小鼠乳腺癌细胞株tsFT210细胞周期抑制、细胞凋亡诱导筛选模型筛选,初筛得到20株代谢产物具有良好抗肿瘤活性的放线菌。经过活性的复筛、代谢产物稳定性测试、发酵液萃取等预实验选取其中一株编号为9002的放线菌。确定活性菌株后测试其生长曲线,根据生长特征进行大量发酵,有机溶剂提取得到代谢产物浸膏。利用对代谢产物进行提取分离和活性追踪同步进行的方法,对9002菌株的发酵产物进行活性成分追踪分离。 9002的菌悬液和菌丝体分别用氯仿萃取,然后将两个成分合并。对得到的有效活性部位采用正相减压硅胶柱层析、常压硅胶柱层析、凝胶柱层析(SephadexLH—20)、反相硅胶柱层析、反相制备高效液相(PHPLC)等分离手段得到6个单体化合物、2个差向异构体的混合物和1个结构未确定的化合物。根据理化性质和和各种波谱学方法,鉴定了其中6个单体化合物和2个差向异构体的结构,分别为:cyclo-(L-Pro-L-Leu)(1)、cyclo-(Pro-Ala)(2)、(S,Z)3—Ethylidene—6—(1H—indol-3—ylmethy)—4—methyl—2,5—piperazinedione(3)、cyclo-(L-Pro-L-TVr)(4)、cyclo-(L-Pro-L-Val)(5)、3,4—Dihydroxy—3—methylpyridine(6),cyclo-(Ala-Ile)(7—A、7—B),化合物8的结构正在鉴定中。 9002号海洋放线菌代谢产物抗肿瘤活性化合物的研究摘要 s盼活性测试实验结果表明化合物(i)、(2)、(3)、(4)、(6)对tsFTZ 10 小鼠乳腺癌细胞的生长具有抑制作用。通过tsFTZ10小鼠乳腺癌细胞周期抑制、 细胞凋亡诱导筛选模型筛选发现化合物(3)、(6)具有抗肿瘤活性。 综上所述,本项研究工作自海洋放线菌9002中分离得到6个化合物和2个 差向异构体,其中含有7个环缩二氨酸化合物和一个毗陡类化合物。首次发现了 化合物6具有G:/M周期抑制作用,化合物3具有细胞坏死和GO/ GI周期抑制 活性。本实验为开发应用海洋放线菌代谢产物中的抗肿瘤活性物质提供了一定的 化学和生物学基础。


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