中国人群P450 2C9基因多态性与磺脲类药物代谢的关系

【摘要】：P450 2C9是人体中重要的药物代谢酶。P450 2C9在人肝微粒体中含量丰富,约占P450总量的20%。P450 2C9能代谢许多不同性质的药物,并在前致癌物、前毒物和致突变剂的活化中也起一定作用。P450 2C9具有遗传多态性,其中研究最多也是最主要的有三种即野生型P450 2C9*1,突变体P450 2C9*2和P450 2C9*3。基因变异者的酶活性会明显降低,对P450 2C9底物的代谢能力下降。本研究采用先进的基因芯片技术检测中国人群的P450 2C9基因突变情况,并比较不同P450 2C9基因型的个体对甲苯磺丁脲和格列美脲的药代和药效动力学的差异。 1.基因芯片法测定中国人群P450 2C9基因多态性 优化制备P450 2C9等位基因(*2、*3、*4、*5)的分型芯片,利用基因芯片技术测定169例中国健康志愿者P450 2C9基因型,并使用直接测序法对结果进行验证。在169例中国健康志愿者中共发现9名P450 2C9*1/*3志愿者,1名P4502C9*3/*3志愿者,无P450 2C9*2,P450 2C9*4和P450 2C9*5变异。中国人群P450 2C9*3等位基因频率为0.03。该芯片系统的分型结果与直接测序结果完全吻合,所检测的等位基因频率与文献报道相接近。表明基因芯片法适用于中国人群P450 2C9基因分型研究。 2.中国人群P450 2C9基因多态性对甲苯磺丁脲药代和药效动力学的影响 不同P450 2C9*1/*1(n=53)、*1/*3(n=9)及*3/*3(n=1)基因型的中国汉族健康志愿者单次口服500mg甲苯磺丁脲后,收集24小时的血样和尿样,使用固相萃取-HPLC法测定血和尿中的甲苯磺丁脲及其代谢产物的浓度,根据药时曲线,采用DAS(?)软件分析甲苯磺丁脲的体内药代过程。同时监测志愿者血糖的