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丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及对NMDA受体的影响

武继彪  
【摘要】: 缺血性脑血管疾病是严重影响人类健康和生命的常见病、多发病。深入研究其发病机制,积极寻找有效防治药物一直是人们研究的热点。众所周知,对于缺血性脑血管疾病,溶栓及脑保护治疗仍然是当今治疗的两大趋势,而中药及其有效成分在缺血性脑血管病治疗中的作用正逐渐受到重视。丹皮酚(Paeonol, Pae)又称牡丹酚,是毛茛科植物牡丹(Paeonia Suffruticosa Andr)根皮和萝摩科植物徐长卿[nostelma Paniculatum (Bunge) K. Schum]干燥根或全草的主要有效单体成分。以往研究表明丹皮酚具有镇静、催眠、解热、镇痛、抗炎、抗菌等药理作用,近几年有研究报道表明,丹皮酚对脑缺血具有一定的保护作用,但未见丹皮酚对大鼠海马神经元缺糖缺氧再灌注损伤保护作用的报道。本研究旨在进一步观察丹皮酚对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用,并探讨丹皮酚对大鼠海马神经元NMDA受体的影响,从一个方面阐明丹皮酚对脑缺血保护作用的作用机制。 本研究分两部分,即大鼠脑缺血再灌注损伤在体实验部分和大鼠神经元原代离体培养实验部分。第一部分观察了丹皮酚对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。将大鼠随机分为假手术组、模型组、川芎嗪组(100mg·kg-1)、丹皮酚高、中、低剂量组(150、100、50mg·kg-1 );采用大脑中动脉栓线阻断法制备局灶性脑缺再灌注损伤模型(MCAO),缺血2h,再灌注22 h。造模前预防性腹腔注射给药3d、手术造模后2h及造模后12h再分别给药1次。观察缺血再灌注24h后,大鼠神经功能缺损评分、脑梗死体积测定、病理组织学变化、并采用分光光度法测定缺血侧脑组织匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)和过氧化氢酶(CAT)的含量。结果表明,丹皮酚能降低MCAO模型大鼠的神经功能缺损评分,缩小脑梗死体积,减轻脑缺血再灌注的病理组织损伤,升高缺血侧脑组织中SOD、GSH-Px、CAT的含量,降低MDA的含量,与模型组比较具有显著性差异(P0.05)。提示丹皮酚对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经功能具有保护作用,其机制可能与其抗氧化损伤从而保护脑组织有关。 第二部分通过采用大鼠神经元原代离体培养,排除活体状态下内分泌、循环、体液等多种因素的影响,研究丹皮酚是否对脑内单个神经元有直接保护作用及其发挥作用的机制。本实验选用大鼠的海马神经元作为研究对象,旨在动态观察具有NMDA受体的细胞受缺血缺氧的影响,其NMDA受体的变化和丹皮酚对其本身离子通道的影响。本实验动态测定了缺糖缺氧再灌注损伤海马神经元存活率、NMDA受体结合力及其NR1亚基mRNA表达、细胞兴奋性氨基酸含量和神经细胞内游离Ca2+含量的改变;观察了SOD、MDA及NO含量和NOS活性变化。结果表明:1.丹皮酚可减轻细胞形态的改变,显著提高海马神经元的存活率,对缺糖缺氧神经元发挥保护作用。2.丹皮酚通过减少海马神经元细胞谷氨酸含量,降低海马神经元NMDA受体活性,即与谷氨酸的结合力,抑制NMDA受体NR1亚基mRNA的表达,从而阻断兴奋性信息传导途径,减少细胞内Ca2+含量,减轻兴奋毒性所致的钙超载。3.丹皮酚通过降低MDA、NO含量及NOS活性,提高SOD活性产生抗氧化作用,对缺糖缺氧神经元发挥保护作用。 综上所述,丹皮酚发挥脑保护作用涉及多个方面多个领域。丹皮酚作为具有多种药理活性的传统中药,近年来逐渐引起了医药界的重视,尤其在心脑血管疾病方面显示出良好的药理活性,希望本次研究能够为其在临床应用研究及新剂型的开发提供一定的帮助。


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