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壳聚糖肺部缓释微球的研制及其药效学研究

张维芬  
【摘要】: 支气管哮喘是一种呼吸系统严重危害人民健康的常见病,在过去的20年中,其发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势,这不仅引起了呼吸学界的普遍关注,也得到了WHO和许多国家政府的关注,如何有效控制哮喘成为各国的公共卫生问题。氨茶碱是治疗支气管哮喘的常用药物,具有松弛呼吸道平滑肌的作用,尚有一定的抗炎和免疫调节作用。由于治疗指数小(10~20μg/ml),普通片的半衰期短(约6 h),需频繁给药才能达到治疗浓度。口服给药后容易出现血药浓度峰谷现象及引起对胃肠道和心脏的不良反应。制成缓控释制剂虽然可以提供较平稳的血药浓度,但不能避免长期口服的副作用。肺部吸入缓释制剂药物可维持局部治疗浓度,减少全身副作用,延长药物作用时间,提高患者的顺应性。因此,运用生物降解材料及控释技术与呼吸临床治疗技术的紧密结合,探索一种新的控释技术和剂型,成为目前研究的热点。 壳聚糖是一种聚阳离子多糖,因具有良好的物理化学特性、生物相容性和生物可降解性,来源丰富,无毒,成为药剂学研究的热点而被广泛应用于药物控释体系中。壳聚糖作为药物载体可以控制药物释放,提高难溶性药物的溶出。已有大量文献报道用壳聚糖作为缓释药物载体如珠、膜、海绵、凝胶、微球等递药系统。壳聚糖阳离子聚合物的性质能与粘膜的负电荷相互作用,提高粘附性和降低清除率。最近研究显示,壳聚糖能打开细胞连接,提高生物利用度5~10倍,而且对粘膜功能的影响是可逆的,尤其适用于肺部给药系统。本文采用壳聚糖和β-环糊精为原料,以氨茶碱为模型药物,采用喷雾干燥法制备不同药物/载体比例的茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球,旨在研究其理化性质及粉末特性,生物相容性、降解性,并对其药效进行评价。 利用喷雾干燥法成功地制备了三种不同药物/载体比例的茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球,通过扫描电镜、激光粒度测定仪、红外光谱仪、紫外分光光度计对微球的物理化学特性进行观察。结果微球外观圆整,表面光滑或有皱折,粒径分布范围窄,符合肺部粒子吸入的要求。微球具有较高的产率、载药量和包封率;红外光谱结果显示茶碱与壳聚糖和β-环糊精高分子间发生氢键反应;体外释放结果证实茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球具有缓释作用,并且与释放介质、载药量、溶胀性及药物性质有关,茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球B具有良好的缓释效果。稳定性实验表明,在实验条件下茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球载药量和形态无明显的变化,药物较易透过粘膜。茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球B吸湿速率为0.3071 mg/h,固密度为0.44 g/cm3。为克服壳聚糖酸溶性的不足,利用喷雾干燥法、以壳聚糖衍生物羧甲基壳聚糖 为主要载体,成功地制备了三种不同药物/载体比例的茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球,并对其物理化学特性进行了研究。结果得到的微球外观圆整,表面光滑或有皱折,理论空气动力学直径小5μm。茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球微球具有高的较高的产率、载药量和包封率;红外光谱结果显示茶碱与羧甲基壳聚糖高分子间发生了氢键反应。茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球在实验条件下保存稳定,其载药量和形态无明显的变化。微球具有较高的药物透过粘膜透过率(14.7%),较低的固密度(0.44 g/cm3),吸湿速率在0.0538~0.1864 mg/h之间,因而具有良好的粉末特性;体外释放结果证实茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球在pH6.8介质中的释放快于pH1.2,并且与载药量有关,微球F(pH1.2)具有良好的缓释效果。 通过细胞毒性实验、溶血实验、微核实验、肺泡灌洗液乳酸脱氢酶及肌肉植入实验等对茶碱/壳聚糖微球、茶碱/壳聚糖/β-环糊精及茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球等进行了一系列生物学性能的表征。结果表明,茶碱/壳聚糖/β-环糊精及茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球无毒,不引起溶血,试验材料组微核率为0.99‰,小于3‰,骨髓微核实验呈阴性。茶碱/壳聚糖、茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球及茶碱/羧甲基壳聚糖/β-环糊精微球的纤毛持续运动时间分别为493.00、512.33和514.33 min,纤毛运动频率为92.4%、96.0%和96.4%,对蟾蜍口腔上腭纤毛无明显毒性;气管给药后总蛋白含量增加,LDH活性与正常组无差异显著性;肌肉埋植实验证明,肌肉植入后各个时期伤口无红肿、化脓、坏死等现象,对造血组织和血红蛋白的合成没有影响,对肝肾功能无损伤;病理结果显示埋植组织的反应与缝合丝线相比无差别,具有良好生物相容性,能够作为缓释药物的安全载体用于肺部给药。 微球的体外降解结果表明,微球具有良好的降解性,体外酶解快于体外水解。微球A的降解快于微球B、C、和空白微球;电镜结果表明体外酶解和水解至12周,微球形貌完全改变,表面不再光滑且粘连成一体,有微孔出现;体内降解至8周,茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球多数已降解成为不规则、片状、多孔结构,直径小于5μm,茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球和壳聚糖/β-环糊精微球体内降解无明显差异。 通过建立大鼠哮喘病模型、高血压及哮喘合并高血压大鼠模型,开展茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球疗效的实验研究,并与茶碱溶液雾化的疗效进行比较。通过全自动生化分析仪测定BALF中LDH、ALT、AST和Cr,计数BALF中白细胞计数及分类、全自动血液分析仪测定血液中白细胞计数及分类,并HE染色观察肺组织水肿及Eos浸润情况,探讨茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球对气道炎症、LDH及血压、肝肾功能的影响。结果显示,哮喘模型组与正常对照组相比,BALF中白细胞总数、Eos计数均明显增加(p 0.05),血液中白细胞总数、Eos计数也具有显著差异(p 0.05);地塞米松治疗组与哮喘模型组相比,具有显著差异(p 0.05),BALF和血液中白细胞总数、中性粒细胞、Eos均明显下降;茶碱溶液雾化治疗组、茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球肺部给药治疗组、茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球口服治疗组和高血压合并哮喘口服茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球口服治疗组经治疗后BALF和血液中白细胞总数、Eos数与哮喘模型组相比明显下降(p 0.05);而茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球肺部给药治疗组、茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球口服治疗组和高血压合并哮喘茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球口服治疗组相互比较,差异无显著性(p﹥0.05)。肺组织病理可见哮喘组大鼠气道粘膜、粘膜下组织大量Eos浸润,粘膜水肿,腔内可见脱落的上皮细胞、渗出的炎性细胞,而正常组大鼠无上述改变;经地塞米松治疗后病理可见粘膜水肿减轻,炎性细胞浸润明显减少,肺组织结构基本正常;茶碱溶液雾化治疗组病理可见肺泡间隔断裂,水肿,细支气管周围有少量炎性细胞浸润,肺组织结构基本正常,证明茶碱对中支气管哮喘有明显的治疗作用;茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球肺部给药治疗组有少量炎性细胞浸润,可见Eos,肺组织结构基本正常;茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球口服治疗组和高血压合并哮喘口服茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球口服治疗组病理表现与哮喘组比较炎症明显减轻,细支气管周围有少量炎性细胞浸润,粘膜断裂,肺间质水肿,肺组织结构基本正常。茶碱/壳聚糖/β-环糊精微球肺部给药对BALF中LDH、蛋白含量及肝、肾功能皆无影响,口服也具有同样的规律;正常大鼠诱发哮喘后没有引起血压升高,高血压大鼠诱发哮喘亦未致血压升高;肺部和口服给药后对血压皆亦没有影响,提示肺部给药有可能在支气管哮喘的治疗中发挥作用。


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