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平分型N-糖链的合成方法研究及应用

王广法  
【摘要】: 恶性肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病。时至今日,尚未完全揭示出恶性肿瘤的原因和机理,也未能研制发明出治愈恶性肿瘤的理想方法和药物。已有证据表明,平分型N-糖链在某些肿瘤细胞中降低了肿瘤细胞的转移率。虽然这种结论现在还不是十分的明确,但这对人们在寻找如何抑制肿瘤细胞的转移提供了一条很有前途的道路。研究平分型N-糖链在肿瘤细胞的转移方面起到怎样的生物信息功能必将为抗肿瘤药物的研究提供新的靶点和思路。本论文完成了具有复杂结构的平分型N-糖链的合成方法研究并对其中的新方法进行推广应用:1、将羟基异构化的方法应用于合成塔罗糖及其乙酰化衍生物,发现一条高效简洁的新路线。2、将首次发现的苄叉基保护的葡萄糖原酸酯策略成功应用于葡萄糖2,3位羟基的选择性区分。 一、平分型N-糖链的合成方法学研究 1、通过设计并合成化合物模型M1,确定了先连接1→3分支,再连接1→4分支,最后连接1→6分支的平分型N-糖链三分支糖链的连接顺序问题以及在连接过程中需要注意的问题,解决了合成平分型N-糖链中的第一个难点。 2、先后尝试了采用甘露糖基供体直接构建法,氧化还原法, SN2亲核反应法三种方法构建含有β-甘露糖苷键的糖基片段。最后通过分子内SN2亲核反应法找到了一条高效构建N-糖链核心三糖的新路线,这也是迄今已报道的最简洁高效的路线。解决了合成平分型N-糖链中最为关键的第二个难点。 3、以简洁的合成路线完成平分型N-糖链三分支片断B、C、D的合成。其中糖基供体片断B、D为首次合成,为平分型N-糖链的合成完成了砌块的构建 4、采用砌块式合成策略分别以总步骤49步,最长线性步骤33步,最长线性收率5.2%和总步骤48步,最长线性步骤32步,最长线性收率6.5%完成两种平分型N-糖链的合成。 二、塔罗糖及其乙酰化衍生物的合成研究了以廉价易得的半乳糖为原料,经过简单高效的3步反应,高产率的得到塔罗糖及其乙酰化衍生物的新路线。两个塔罗糖的乙酰化衍生物可作为手性源进行其它化合物的合成,有机合成提供了新的廉价手性原料。 三、苄叉基保护的葡萄糖原酸酯的合成及应用研究 1、通过设计三种不同的4,6苄叉基保护的硫苷供体与甲醇生成原酸酯,通过对3位羟基进行转保护基操作然后进行原酸酯水解,得到2,3位选择性保护的葡萄糖片段,解决了葡萄糖2,3位羟基选择性区分的一大难点。 2、发现了苄叉基保护的原酸酯高效生成的条件,并且发现氯代亚甲基-4,6-O-苄叉基原酸酯比其它形式的原酸酯稳定。通过培养氯代亚甲基-4,6-O-苄叉基原酸酯两种构型的单晶,并通过X衍射分析其在空间上的构象。


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