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典型热带海洋环境中几种药用生物资源次级代谢产物与生物活性研究

李亮  
【摘要】: 热带海洋珊瑚礁和滨海湿地红树林是两类典型的热带海洋环境。珊瑚礁生态系统中的海洋低等无脊椎动物和红树林生态系统中的高等植物富含结构新颖、活性显著的次级代谢产物,已成为海洋药物先导化合物及海洋药物研究开发的热点生物资源。本研究对采自中国南海珊瑚礁的五种海洋无脊椎动物和红树林湿地的两种红树植物的次级代谢产物及生物活性进行了研究,试图为海洋活性天然产物及药物先导化合物的筛选发现提供化合物基础。 选择海洋无脊椎动物短指软珊瑚Sinularia compacta,微厚肉芝软珊瑚Sarcophyton crassocaule,漏斗肉芝软珊瑚Sarcophyton infundibuliforme,小月柳珊瑚Menella sp.和一种未鉴定海绵(LCJ-1)以及红树植物海莲Bruguiera sexangula和海芒果Cerbera manghas为研究对象,综合运用硅胶柱层析, Sephadex LH-20凝胶柱层析与制备HPLC等分离手段,NMR, MS, X-ray单晶衍射等波谱学技术结合化学方法,分离并鉴定了116个化合物,其中,19个为新化合物,1个为新天然产物。涉及14种结构类型,包括:二萜27个,倍半萜15个,三萜10个,甾体18个,脂类13个,黄酮7个,环烯醚萜糖苷2个,环状硫醚2个,醌类2个,木脂素1个,香豆素1个,类胡萝卜素2个,含氮化合物10个和芳香化合物6个。 首次对软珊瑚S. compacta和S. infundibuliforme的次级代谢产物进行了研究。从S. compacta中鉴定出4种不同骨架类型的二萜化合物,其中,spatane型二萜为首次从珊瑚动物中分离得到。这些系列二萜化合物在生源上紧密相关,为其生源关系的阐释提供了依据。从S. infundibuliforme中首次鉴定出天然来源的甘油糖苷化合物2位差向异构体和首个软珊瑚来源的甘油酯糖苷化合物。 采用多种生物活性模型(抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、酶抑制、免疫抑制等)对化合物进行了药理活性筛选评价,发现具有抗肿瘤活性化合物23个,抗炎活性化合物4个,抗糖尿病活性化合物5个,酶抑制活性化合物3个,电压门控钾电流抑制活性化合物2个,以及免疫抑制活性化合物4个。其中,强心苷化合物99具有强的细胞毒活性,对人肺腺癌细胞A-549的IC50值为0.496±0.034 mg/ml。构效关系分析表明,强心苷类化合物中的洋地黄毒糖4位b-D-葡萄糖取代基数目的增多导致细胞毒活性急剧下降,而2位羟基乙酰化导致细胞毒活性显著增强;洋地黄毒糖2位构型、苷元17位构型以及7/8位环氧的存在与否对细胞毒活性影响较小。三萜化合物70对A-549显示强细胞毒活性,IC50值为37.068±1.610 ng/ml;二萜化合物1对人源二肽酶四(DPPⅣ)有强的抑制活性,IC50为0.190±0.010 mg/ml;芳香内酯化合物106对胰脂肪酶具有强抑制活性,IC50为4.73μM,作用强度与减肥药赛尼可接近。这些化合物显示了进一步研究的价值,为相关药物研究提供了先导结构。 对热带海洋水体环境珊瑚礁无脊椎动物和热带滨海湿地环境红树林植物中的次级代谢产物进行了比较分析表明,从两类环境生物中均发现较多的萜类、甾体类、脂类及芳香族化合物,但化合物骨架类型差异较大;从珊瑚礁无脊椎动物中还发现醌萜、类胡萝卜素、含氮化合物等动物成分,而从红树林植物中还发现黄酮、木脂素、香豆素、环烯醚萜苷等植物成分。部分珊瑚礁来源的化合物具有较大的极性,特别是含氮的吲哚衍生物、碱基、核苷、内盐、季胺碱及甘油糖苷类化合物具有较好的水溶性;部分红树林来源的化合物,如环状硫醚化合物、苯衍生物等,具有较好的挥发性。 本研究的创新性体现在,从珊瑚礁无脊椎动物和红树植物中分离获得19个新化合物,发现4个高活性化合物,为相关药物研究提供了先导结构;首次比较分析了珊瑚礁和红树林不同海洋环境来源的活性天然产物的结构与功能,对药物先导化合物的发现和新药用生物资源的开拓具有借鉴价值。


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