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托拉塞米的合成工艺研究

张学楷  
【摘要】:托拉塞米(Torasemide),化学名N-异丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺,是一种新型长效毗啶磺酰脲类利尿剂,其临床应用十分广泛,是非常值得推广的利尿新药。目前关于托拉塞米的合成方法大都是以4-羟基吡啶为起始原料,但该原料价格昂贵,磺化步骤收率较低,后处理繁琐,并且产生大量废酸,环境不友好,不适合大规模生产。 本文对托拉塞米的合成工艺进行了优化和改进,以4-氨基吡啶为起始原料,经浓硫酸磺化,得到4-氨基吡啶-3-磺酸,之后与亚硝基硫酸作用生成重氮盐,羟基取代重氮基得到4-羟基毗啶-3-磺酸,其经过氯化得到4-氯吡啶-3-磺酰氯后直接与氨水反应得到4-氯吡啶-3-磺酰胺,再与间甲苯胺反应得到4-间甲苯胺基-3-吡啶磺酰胺,得到的产物与异丙胺基甲酸甲酯缩合得到产品托拉塞米。 4-氯吡啶-3-磺酰胺是合成托拉塞米的重要中间体,所以本文主要对其合成方法作了改进,具体工艺改进如下: (1)以价廉易得的4-氨基吡啶代替4-羟基吡啶作为起始原料,浓硫酸磺化,反应完后用有机溶剂分散浓硫酸,过滤即可得到产品,操作简单,分散后的硫酸减压蒸馏,回收有机溶剂后可继续循环使用,避免了废酸的产生,环境友好。 (2)使用亚硝基硫酸的硫酸溶液代替常用的亚硝酸钠水溶液作为重氮化试剂,在醋酸中进行桑德迈尔反应,此方法收率高,反应完后醋酸及浓硫酸均可回收使用,没有废酸、废水的排放。 (3)在4-氯吡啶-3-磺酰氯的合成中,采用三氯化磷/氯气/三氯氧磷的反应体系,克服了三氯氧磷残留及设备结垢堵塞的问题,不仅收率高,而且后处理简便,减少了工业三废的排放。 本文以4-氨基吡啶为原料设计了一条合理的托拉塞米合成路线,并对各步反应的工艺条件进行了研究,以总收率46%合成目标产物托拉塞米。此方法收率高,操作简便,环境友好,是合成托拉塞米的较佳路线。


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