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基于湿疹治疗的透皮吸收生物粘附纳米制剂的研制

王瑞玉  
【摘要】:湿疹是皮肤因气候变化,情绪激动及外界刺激等引起的一类皮肤疾病,局部治疗的常用药物多为ZnO、皮质激素类,但这些药物具有停药反跳,加重湿疹病情的缺点,目前发现中药苦参碱同样具有治疗湿疹作用,但所售苦参碱凝胶为药物与凝胶辅料的普通剂型,在皮肤表面的穿透力弱,影响了药物的吸收。本课题拟在原有基础上将苦参碱作为目标药物,利用乳化溶剂蒸发和低温固化相结合的方法将其制备成纳米级生物粘附凝胶制剂,以期达到药物在角质层中停留时间延长,增加药物吸收能力的目的。论文研究内容共分五个部分:第一部分:苦参碱纳米粒的工艺研究1.溶剂蒸发-低温固化法的运用:以乙醇为溶剂,利用单因素与响应面试验进行苦参碱纳米粒实验工艺条件的筛选,研究结果表明,最佳制备工艺为:乳化剂比例为1.7:1,脂药比为12.28:1,水相与有机相体积比为4.7:1,乳化时间为46 min,乳化温度70℃,所得纳米粒外观呈类球形,平均粒径为164.2±26 nm,多分散系数(DPI)为0.164,包封率为73.18%,载药量为1.58%。2.冷冻干燥技术的运用利用冷冻干燥的方法,通过单因素试验和正交试验优化苦参碱冻干纳米粒的最佳工艺,研究结果表明,最佳的冻干保护剂为甘露醇,加入量为5%,预冻温度为-80℃、预冻时间为18 h,所得纳米粒外观呈类球形,平均粒径为259±36nm。第二部分:苦参碱纳米粒生物粘附纳米凝胶制剂的研制。采用试管倒置法,利用泊洛沙姆-407等作为凝胶基质,通过单因素实验和正交试验优化苦参碱纳米粒生物粘附纳米凝胶的制备工艺。结果表明,最佳工艺方案为:泊洛沙姆-407浓度为22%、泊洛沙姆-188浓度为2%、壳聚糖浓度为0.5%、甘油浓度为1%,优化出的凝胶温度为34.8℃。苦参碱纳米粒生物粘附纳米凝胶制剂的理化性质结果表明:凝胶pH为6.58,粘度为1.32 pa·s,幂率方程显示n1,表明所制备的凝胶为非牛顿流体,具有剪切稀化的特点。第三部分:苦参碱纳米粒生物粘附制剂的释放行为研究利用所研制的苦参碱纳米粒及苦参碱纳米粒生物粘附凝胶制剂,在水、生理盐水、pH5.8的缓冲盐条件下,进行释放行为研究。1.苦参碱纳米粒的释放行为研究,研究结果表明,苦参碱纳米粒持续释放药物可长达48 h,其累计释放率近80%,释放规律符合一级动力学方程,Ritger-peppas模型中的拟合系数(n)0.45,即苦参碱纳米粒释放规律呈现Fick扩散方式。2.所制备的苦参碱纳米粒生物粘附凝胶制剂释放行为研究结果表明,苦参碱纳米粒生物粘附凝胶制剂在48 h累计释放70%左右。释放符合一级动力学过程,依据Ritger-peppas模型中的拟合系数(n)0.45,说明苦参碱纳米粒生物粘附凝胶药物制剂形式同样符合Fick扩散方式模式。综上所述,将苦参碱制备成纳米粒形式后药物制剂的释放均具有一级动力学释放特征,改变了原有苦参碱原料线性释放模式。第四部分:苦参碱纳米粒生物粘附凝胶制剂质量标准的建立及稳定性研究依据《中国药典》2015版对微粒制剂及凝胶剂的要求,从性状、检查及含量测定方面进行初步评价,并对制备的苦参碱纳米粒凝胶制剂进行了影响因素试验。建立了一套符合药典要求的质量检测体系,该体系主要指标有:外观为均匀细腻乳白色凝胶,pH为6.25~6.58。并经过影响因素试验得出,该制剂不宜于高温环境中存放。第五部分:苦参碱纳米粒生物粘附制剂透皮特性的应用研究考察不同种类(氮酮、冰片、薄荷醇)、不同浓度促渗剂对药物透皮吸收的影响,并对所制备的生物粘附凝胶制剂进行皮肤刺激性及溶血性能考察。结果表明:最佳的促渗剂为氮酮,加入量3%时为最佳,Qn为0.40 mg/cm~2,累计透过率为49%,增渗比(ER)为2.41。皮肤刺激性及溶血试验结果表明,和市售制剂相比,制备的苦参碱纳米粒生物粘附黏胶制剂无刺激性,并且无溶血现象发生。综上所述,本课题所研制的苦参碱纳米粒生物粘附凝胶制剂能够缓慢释放药物,具有局部递送苦参碱治疗湿疹的可行性,在某种程度上为中药替代化学药物治疗湿疹提供依据。


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