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HIF-1 α和VEGF在恶性纤维组织细胞瘤中的表达及其与肿瘤微血管生成的关系

尹旭庆  
【摘要】:背景及目的:恶性纤维组织细胞瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma)是一种起源于原始间叶组织的恶性肿瘤,发病率在成人软组织肉瘤中居第一位。目前主要治疗手段是手术根治性切除或者广泛切除,对于高危患者可给予辅助放化疗,但是辅助化疗效果目前尚未形成统一意见,有学者认为辅助放化疗并不能改善患者总生存期。治疗失败的原因主要是复发和(或)远处转移。因此综合治疗的同时需要探索影响恶性纤维组织细胞瘤可靠地预后指标。 乏氧是实体肿瘤发展过程中普遍存在的现象,它能诱导肿瘤细胞发生一系列基因表达的改变来适应乏氧的微环境,乏氧诱导因子-1α是其调控的核心。乏氧诱导因子-1(HIF-1)在肿瘤细胞与基质间的粘附、细胞外基质的降解、肿瘤细胞迁移、肿瘤血管形成等一系列过程中起重要调节和调控作用。目前已经证实肿瘤组织内部的低氧环境下,乏氧诱导因子-1(hypoxia indueible factor-1,HIF-1)的稳定性较常氧条件下强,肿瘤细胞内HIF-1蛋白的异常活化能够引起肿瘤细胞内相应靶基因的表达,从而改变了肿瘤细胞的代谢,使肿瘤细胞能够适应乏氧的微环境。当HIF-1与下游靶基因的乏氧反应元件结合后,改变了下游靶基因的转录活性,最终启动靶基因的转录而引起肿瘤细胞产生一系列生物学效应和一系列生物学行为改变。如通过改变细胞的糖代谢途径而提高能量的利用效率;诱导促红细胞生成素及其受体表达增加,促进红细胞生成;同时能够通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor VEGF)的表达来参与促进肿瘤血管的新生。 HIF-1是由HIF-1α亚基和HIF-1β亚基构成的异二聚体转录因子。HIF-1的活性主要是由HIF-1α亚基决定的,于此同时HIF-1α的转录活性及蛋白表达在mRNA、蛋白、核定位及转录激活等不同层次受细胞内氧浓度的精确调控。近几年的研究表明:HIF-1α蛋白在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等常见肿瘤中都存在高表达,但在相应的正常组织中未检测到HIF-1α的表达情况。此外已经证实HIF-1α蛋白的表达水平与多种人类常见肿瘤的生物学特征、预后、临床分期等指标有关,参与了胃癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的浸润和进展,被证明是反应患者预后不良的指标。本研究检测了HIF-1α和VEGF在恶性纤维组织细胞瘤组织中的表达,以CD34标记微血管密度,初步探讨HIF-1α和VEGF在恶性纤维组织细胞瘤组织中的表达与肿瘤微血管密度、临床病理特征和患者预后的关系。 方法:回顾分析山东省肿瘤防治研究院外七病区2004年1月1日~2007年1月1日手术或者活检确诊的恶性纤维组织细胞瘤患者52例,用免疫组化链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶法(sp)检测52例标本中HIF-1α和VEGF的表达强度,同时用单克隆抗体CD34来标记肿瘤的微血管内皮细胞,以此计算肿瘤微血管密度。 结果:1.HIF-1α和VEGF在52例恶性纤维组织细胞瘤组织中的阳性率分别是67.31%(35/52)和73.08%(38/52)。两者共同阳性率为51.92%(27/52)。 2.52例恶性纤维组织细胞瘤组织中HIF-1α的不同表达与临床分期有关(Ⅲ、Ⅳ期肿瘤组织中HIF-1α的表达水平高于Ⅰ、Ⅱ期肿瘤组织中的表达水平,χ2=4.282,p=0.039),与患者性别、不同年龄段、肿瘤组织分级、肿瘤大小之间差异均无统计学意义(p<0.05)。组织中VEGF的不同表达与肿瘤的组织学分级、临床分期有关,χ2分别为5.450和5.020,p值分别为0.020和0.025,与患者年龄、性别肿瘤大小无统计学意义(p<0.05)。 3.在52例恶性纤维组织细胞瘤组织中其MVD的最小值为8.84,最大值为30.43.,平均值为20.16±4.01。组织中MVD值与肿瘤大小(P0.05)、临床分期(P=0.016)有关。HIF-1α阳性组织MVD(MVD为21.32±3.52)明显高于HIF-1α阴性组织的MVD(MVD为17.76±4.01,P=0.002),VEGF阳性组织中MVD值(MVD为21.29±3.20)明显高于VEGF阴性组织中MVD值(MVD值为16.75±4.40,P值为0.000)。经Spearman等级相关分析,恶性纤维组织细胞瘤中HIF-1α的表达与VEGF的表达呈正相关(r=0.535,P0.01);HIF-1α的表达与MVD呈正相关(r=0.589,P0.05);VEGF的表达与MVD呈正相关(r=0.455,P0.01)。 4.随访期至60个月时52例患者中存活31例。5年总的生存率是59.62﹪(31/52),其中HIF-1α表达阳性患者和HIF-1α表达阴性患者的5年生存率分别是51.43﹪(18/35)和76.47﹪(13/17)。HIF-1α阳性的病人预后比阴性病人的预后差(Log-rank检验,p值=0.040)。VEGF表达阳性患者与阴性患者5年生存率分别是50.00﹪(19/38)和85.71﹪(12/14),VEGF表达阳性的病人预后比阴性病人的预后差(Log-rank检验,p值=0.007)。 结论: 1. HIF-1α和VEGF在恶性纤维组织细胞瘤中高表达。HIF-1α在恶性纤维组织细胞瘤组织中不同表达与临床分期有关。VEGF的表达与组织学分级、临床分期有关。 2.在恶性纤维组织细胞瘤组织中HIF-1α的过度表达能通过上调VEGF的表达而促进肿瘤血管形成来参与肿瘤浸润、进展,阻断肿瘤细胞内HIF-1α—VEGF轴信号的传递或抑制HIF-1α的表达,可为治疗恶性纤维组织细胞瘤的提供了有效途径。 3.同时检测恶性纤维组织细胞瘤中VEGF和HIF-1α的表达,对于预测病人的预后有重要意义。


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