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甘氨酰-L-谷氨酰胺与甘氨酰-L-酪氨酸的合成工艺研究

陈环宇  
【摘要】:谷氨酰胺是生物体内含量最为丰富的氨基酸,在游离氨基酸库中占50%~60%。作为一种条件必需氨基酸,谷氨酰胺在正常条件下能够满足需求,但是在创伤、感染等危重疾病情况下需要外界补充。酪氨酸是一种非必需氨基酸,却是初生婴儿、肝脏衰竭等疾病的必需氨基酸,对处于高度紧张、严寒、疲惫、长时间工作的人群有帮助。但是谷氨酰胺和酪氨酸在水中溶解度较低,化学性质不稳定,升温和灭菌过程中易产生毒性物质,限制了两种氨基酸在临床上的应用。甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸是人工合成的二肽,在人体内可迅速被分解为谷氨酰胺和酪氨酸而发挥作用。两种二肽易溶于水,在加热消毒和长时间储存过程中性质稳定,临床评价较好。因此,甘氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-酪氨酸与谷氨酰胺和酪氨酸相比具有明显优势,市场前景广阔。本文在参照相关文献的基础上,用酰氯法制备甘氨酰-L-谷氨酰胺,并对其工艺进行了研究和优化。使用氯乙酰氯和谷氨酰胺经过酰化反应、氨解反应制备目的产物。在氨解反应中,使用氨水/DMF体系替换氨水体系,使用碳酸铵替代碳酸氢铵催化反应,降低了杂质甘氨酰-L-谷氨酸含量;采用正交实验法确定了N-氯乙酰-L-谷氨酰胺与氨水和碳酸铵的用量,其摩尔比为1:16:6。在析晶过程中调节pH=7.5~8.5可以提高产品纯度。经过工艺改进,总收率可达70.9%,较原工艺提高了3.5%,纯度由97.2%提高到98.9%,大大降低了杂质甘氨酰-L-谷氨酸的含量,在纯化过程中可以使用重结晶替代原工艺中的树脂柱纯化工艺,更利于工业化生产。本文也对肼解法制备甘氨酰-L-谷氨酰胺进行了研究。使用甘氨酸为原料,经过苯酐保护、酰氯化、然后与谷氨酰胺缩合,经肼解除去保护基制得甘氨酰-L-谷氨酰胺。在缩合反应中,使用甲苯/水/丙酮溶剂体系替代甲苯/水体系,促进了反应的转化率;使用碳酸钾替代其他碱性试剂为缚酸剂,减少了酰氯的水解;确定了L-谷氨酰胺与酰氯的摩尔比为1:1.2,反应pH值为7.5~8.5,反应温度为0~5℃。在肼解反应中,使用甲醇为溶剂,确定了缩合产物与三乙胺和水合肼的摩尔比为1:1.1:1.8。该工艺更加稳定可控,四步反应总收率72.8%,较原工艺提高了8.8%(以谷氨酰胺计)。本文在参照相关文献的基础上,用酰氯法制备甘氨酰-L-酪氨酸,并对其工艺进行了研究和优化。使用氯乙酰氯和酪氨酸经过酰化反应、氨解反应制得产品。在氨解反应中,使用氨水/DMF体系替换氨水体系,使用碳酸铵替代碳酸氢铵催化反应,采用正交实验法确定了N-氯乙酰-L-谷氨酰胺与氨水和碳酸铵的用量,其摩尔比为1:10:2。在析晶过程中使用水/乙醇/乙酸乙酯的混合溶剂,并使用水/乙醇/乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶,可以提高产品纯度。经过工艺改进,总收率可达68.2%,较原有工艺提高了5.8%,产品纯度提高到98.3%,在纯化过程中可以使用重结晶替代原工艺中的树脂柱纯化,更适于工业化生产。另外,我们对两种二肽中的有关物质进行了研究,合成了三个有关物质。目标物和有关物质的结构和纯度经核磁共振氢谱(1HNMR)、高效液相色谱(HPLC)等确定。


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