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新型pH荧光探针的设计、合成及医学成像应用

王超  
【摘要】:人体内pH值的稳定是维持生命正常生理机能的重要因素,若生命体内的pH发生异常,会导致人体内正常机能紊乱,进而会引发一些生理疾病,如中风、阿尔兹海默症、心脑血管疾病甚至是癌症。在真核细胞中,细胞器都对应着不同的酸碱度,例如,细胞质中pH是弱碱性的,而溶酶体是弱酸性的(pH约4.0-6.0)。在酸性pH条件下,溶酶体中的水解酶(如蛋白酶,磷酸酶,脂肪酶,核酸酶等)会发生活化,稳定的酸碱度保证了溶酶体正常机能。因此,实时地监测细胞和细胞器中pH值的变化对人体活性代谢和疾病诊断具有非常重要的科学研究价值。在检测生物样品pH值的测试方法中,荧光探针法因其操作简便、可视性强,所需试样量小、选择性好、时空分辨率高且对细胞毒副作用小等优点,而在pH的生物样品检测中普遍应用。本文根据pH荧光探针的研究现状,提高了荧光探针法对pH特异性检测的效率。我们设计了以下pH荧光探针,并对其进行了深入的研究。(1)使用荧光性能优异的香豆素和萘酰亚胺荧光团设计了一款双位点检测溶酶体靶向的比率型pH荧光探针,将其命名为探针CN-pH。探针CN-pH在两个荧光团上分别接上了pH响应位点,在碱性条件下,香豆素集团上羟基会变成氧负离子,具有强供电子能力使香豆素集团荧光变强。在酸性条件下,萘酰亚胺的吗啉集团的N原子会被质子化使其PET机制被限制,香豆素的能量共振转移到萘酰亚胺集团形成大的推拉体系。探针CN-pH可以检测范围很宽的pH,表现出双模式的荧光信号变化。我们成功利用CN-pH对细胞中溶酶体进行pH荧光成像并实时监测细胞中溶酶体的pH变化。(2)使用萘酰亚胺作为荧光团设计了一款双位点检测溶酶体靶向双光子pH荧光探针,将其命名为探针MP-Lys。探针MP-Lys设计有两个pH响应位点和两个溶酶体靶向位点,细胞内溶酶体的pH约4.0-6.0,因此萘酰亚胺集团上面吗啉和哌嗪两个pH响应位点在酸性条件下,N原子会被质子化使其PET机制被限制,从而探针MP-Lys被检测出荧光信号变化。萘酰亚胺荧光团具有双光子性质,因此探针MP-Lys对细胞样品的损伤小。我们成功利用MP-Lys对细胞内溶酶体进行pH荧光成像和实时监测细胞内溶酶体的pH变化。(3)使用萘酰亚胺作为荧光团设计了一款肿瘤细胞靶向检测溶酶体内pH的双光子荧光探针,将其命名为探针BN-Lys。探针BN-Lys利用萘酰亚胺为荧光团,设计吗啉集团和D-生物素集团分别为pH响应位点和肿瘤靶向位点。溶酶体组织蛋白酶的表达或活性参与肿瘤细胞的凋亡并与肿瘤症侵袭和转移密切相关,此过程肿瘤细胞的溶酶体pH会升高,因此,探针BN-Lys对肿瘤及癌症的病理研究有着重要意义。探针BN-Lys的吗啉pH响应位点在酸性条件下,N原子会被质子化使其PET机制被限制,探针BN-Lys被检测出荧光信号变化。其对肿瘤细胞及溶酶体有着良好的选择性。我们成功利用BN-Lys对肿瘤细胞中溶酶体进行pH荧光成像和实时监测细胞内溶酶体的pH变化。


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