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基于系统药理学的四君子汤作用靶点预测及实验研究

叶蕾  
【摘要】:目的:在传统方药理论的指导下,引入系统药理学方法,预测四君子汤的活性成分和作用靶点;选择四君子汤的主治证脾气虚证模型,利用动物实验对预测得到的靶点进行验证,在证明四君子汤对脾气虚模型大鼠有效的基础上验证四君子汤对预测靶点的作用,为研究四君子汤的作用机制提供精确靶点和实验依据。方法:通过整合公共资源数据库,收集四君子汤四味药物的化学成分;利用口服生物利用度和类药性评估筛选四君子汤活性成分;运用化学基因组技术、计算机模拟模型和公共网络资源查询预测活性成分的作用靶点,构建分子-靶点-疾病(C-T-D)网络。SPF级健康SD大鼠40只,采用“劳倦+饮食失节”复合因素法制作脾气虚大鼠模型,造模大鼠分成模型组、四君子汤高剂量组和四君子汤低剂量组。其中四君子汤高剂量组、四君子汤低剂量组按照1ml/l00g灌胃相应药物,模型组和空白对照组给予等量蒸馏水。给药结束后提取血清和胃组织,检测相关指标,观测四君子汤对脾气虚模型大鼠的药理作用,验证四君子汤对部分预测靶点m RNA表达的影响。结果:筛选四君子汤活性分子52个,预测获得四君子汤作用靶点143个,构建了由25个候选药物分子和143个作用靶点组成的168个节点和507条边的分子-靶点网络图和由64个靶点连接到56种疾病的靶点-疾病网络图,疾病多涉及胃、肝、结肠等器官的炎症、肿瘤等。利用模糊数学的方法对造模结果进行评价,造模成功的大鼠进行给药,选取血清和脾气虚证主要病变器官之一的胃组织进行相关指标检测,结果显示四君子汤能改善脾气虚模型大鼠的运化功能、修复损伤的胃粘膜,对血清IL-2等细胞因子、SOD等抗氧化指标及胃泌素的变化有显著调节作用,且能调节预测靶点PPARG、MAPK1、TP53 m RNA的表达。结论:本研究通过采用系统药理学方法对四君子汤进行活性成分筛选和靶点预测,构建了分子-靶点-疾病网络图,系统地分析阐释了药物、靶点、疾病之间的联系,为进一步深入研究四君子汤的作用机制提供了精确的靶点基础。实验研究在证明四君子汤对脾气虚模型大鼠作用有效的基础上,进一步通过荧光定量PCR方法检测四君子汤对预测靶点m RNA表达的影响,结果表明四君子汤能调节预测靶点PPARG、MAPK1、TP53 m RNA的表达,说明四君子汤全方煎剂对预测靶点的作用与预测的药物分子对靶点的作用一致。


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