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护肠清毒微丸结肠靶向给药阻断慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症作用机制的研究

张向磊  
【摘要】:目的:通过临床及动物实验研究探讨护肠清毒微丸阻断慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的可能机制,为临床应用护肠清毒微丸治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症提供理论依据,为进一步深入研究打下基础。方法:1.临床研究:收集2013年1月至2016年10月符合纳入标准的HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症患者60例,按随机双盲双模拟对照原则分为口服乳果糖组及口服护肠清毒微丸组,每组各30例,观察治疗前后中医临床症状积分、血浆内毒素(ET)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-10(IL-10)、血D-乳酸(D-LAC)、血二胺氧化酶(DAO)、凝血酶原活动度(PTA)、尿乳果糖/甘露醇(L/M)等的变化,并比较两种药物的疗效差别。2.实验研究:Wistar大鼠随机分为正常组,模型组,护肠清毒微丸低、中、高剂量组,乳果糖组,给予药物干预后,观察大鼠一般状况、肝功能指标变化,ELISA法检测大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10,采用凝固法测定PTA,采用免疫组化法检测肝组织CD14、CD163表达,Western Blot检测Toll样受体4(T LR4)、核因子-KB(NF-κB)表达,RT-PCR 检测 CD14、CD163、TLR4、NF-κB mRNA表达。结果:1.临床研究:护肠清毒微丸组在治疗后,症状指标改善情况及综合疗效等方面均优于治疗前(P0.05),且其在中医症状积分、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、前白蛋白(PA)、PTA、炎性细胞因子、D-LAC、DAO等方面改善最为明显,优于乳果糖组(P0.05)。2.实验研究:护肠清毒微丸中剂量及高剂量组能够改善大鼠一般状况和肝功能指标,提高PTA,降低血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8水平,在蛋白和基因水平上均上调CD163表达,下调LPS-TLR4通路CD14、TLR4、NF-κ BmRNA的表达,低剂量组则对模型大鼠的干预疗效不明显。中剂量组在改善大鼠体重,生化指标,降低炎症因子,上调CD163,下调CD14、TLR4、NF-κ B表达方面疗效优于乳果糖(P0.05)。结论:1.护肠清毒微丸结肠靶向释放给药可降低慢加急性肝衰竭(ACLF)死亡率,改善临床症状及生化指标,提高PTA,改善中医证候疗效及综合疗效,并通过抑制炎性细胞因子的释放、纠正肠粘膜通透性、稳定内环境、从而有效阻断肠源性内毒素血症(I ETM)的发生,达到修复肝组织损伤的目的,整体疗效优于乳果糖。2.护肠清毒微丸可通过调节LPS-TLR4通路,下调CD14、TLR4、NF-κ BmRNA,上调清道夫受体CD163,并消除炎性因子浸润,减少肝细胞坏死、凋亡,同时具有保护肠黏膜微绒毛及上皮细胞基膜,促进细胞间的紧密连接,进而有效修复肠粘膜损伤,纠正肠粘膜通透性,阻断IETM的进展并促进肝脏结构和功能恢复,这也是其清除慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的可能机制。


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