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不对称Simmons-Smith反应合成S-(+)-2,2-甲基环丙烷甲酸甲酯

张燕  
【摘要】: S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯是合成西司他丁的关键中间体,西司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂,其与亚胺培南复配的抗菌药物——泰能在临床上应用广泛。本文对不对称合成S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯的新工艺进行了探索性研究,在此基础上优化了合成条件。 首先,在文献的基础上改进了2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯的合成工艺。以异戊烯酸为原料,经酯化、烯键的环丙烷化两步反应得到2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯。采用锌铜齐-二碘甲烷做为环丙烷化试剂,通过单因素选优法得到最佳反应条件为:n(异戊烯酸甲酯):n(二碘甲烷):n(锌铜齐Ⅲ)=1:3.0:3.0;混合溶剂为V(二氯甲烷):V(无水乙醚)=6:1;回流温度下反应9h。此路线步骤简单、成本较低、收率达到84.6%。 其次,合成了三种Simmons-Smith手性催化剂。以硝基苯磺酰氯和(R,R)-1,2-环己二胺为原料,在较温和的条件下合成了对环丙烷化反应具有不对称催化作用的C2-轴对称手性催化剂,并优化了合成条件。得出制备邻、间、对位催化剂需要的最佳实验条件为:反应温度为室温,最佳反应时间2h,重结晶溶剂为V(二氯甲烷):V(正己烷)=1:3;得到纯度较高的手性催化剂,使邻、间、对位手性催化剂的收率分别达到了75.0%、34.0%、76.1%。 最后,通过不对称Simmons-Smith反应合成了S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯粗品,研究了三种手性催化剂的催化活性、用量等因素对反应产生的影响。结果表明,对本体系,只有对位和间位催化剂具有构型选择性。进一步优化反应条件,找出最佳反应条件为:n(异戊烯酸甲酯):n(二碘甲烷):n(锌铜齐Ⅲ):n(p-N02)=1:3.0:3.0:0.1;回流温度下反应14h;溶剂为V(二氯甲烷):V(无水乙醚)=6:1,并对产品进行了定性分析,在此条件下,得到的粗品经数字旋光仪检测为右旋构型。


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