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替米沙坦对大鼠急性心肌梗死Cx43及TNF-α的影响

牛少辉  
【摘要】: 背景与目的 经济发展及生活水平与方式的改变导致心血管系统疾病发病率逐年增加。心肌梗死(myocardial infarction, MI)属于冠心病的一种严重类型,其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的死亡率最高,已成为严重威胁人们生命的疾病之一。急性心肌梗死早期常发生心律失常,其中室性心律失常是常见的致死性心律失常,其发生机理至今仍不十分清楚。 近年来研究表明,心肌缝隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)的表达与分布的异常可引起缝隙连接结构功能的异常,这与心律失常的发生以及持续具有密切的关系。缝隙连接蛋白的降解与分布的异常可引起心梗后的室性心律失常。有研究表明血管紧张素-Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)增多可能导致Cx43表达的下降,而AngⅡ受体阻滞剂可上调心肌梗死大鼠Cx43的表达、改善心肌梗死后Cx43的重构,但具体机制还缺少实验证据。人们也发现急性心肌梗死时肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在心脏的过度表达可引起小鼠心肌细胞的电重构,可导致室性心律失常的发生;而且发现TNF-α可通过激活JNK (Jun N-terminal kinase)信号系统来抑制Cx43基因的表达从而抑制由缝隙连接介导的细胞间通讯(Gap junction intercellular communication,GJIC)的功能。 随着学者的进一步研究,认为药物可影响心肌缝隙连接结构与分布,是抗心律失常治疗研究的一个新领域。替米沙坦是一种血管紧张素-Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)受体-1(AT1)的拮抗剂,具有改善内皮功能、逆转动脉粥样硬化和改善心肌重塑及心功能的作用。国内外目前尚无血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡreceptor blocker, ARB)类药物影响心梗后Cx43重构及TNF-a的表达的相关研究报道。 本研究以建立心肌梗死大鼠模型为研究对象,通过免疫组织化学方法,观察急性心肌梗死大鼠心肌缝隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达,分析二者之间相互变化关系。以及替米沙坦对急性心肌梗死大鼠心肌缝隙连接蛋白43和肿瘤坏死因子-α的影响;并初步探讨替米沙坦防治急性心肌梗死时心律失常的作用及其可能机制,为ARB类药物防治AMI后致命性心律失常提供理论依据。 材料和方法 1实验动物与分组 选取健康成年雄性SD大鼠,16周龄,体重220g-250g。实验大鼠由郑州大学实验动物中心提供,实验动物合格证号410116。实验动物中心室内通风良好,光照时间12h/d,室温保持在18℃-25℃,不限制饮食、饮水。将27只大鼠随机分为三组(每组9只):假手术组、急性心肌梗死组(模型组)、替米沙坦+急性心肌梗死组(替米沙坦组)。 2实验方法与检测指标 大鼠经称重后用水合氯醛溶液腹腔注射麻醉,在全麻下行结扎左冠状动脉造成大鼠心肌梗死模型。HE染色观察心肌细胞形态结构变化;采用免疫细胞化学法显示急性心肌梗死区、边缘带及非缺血区Cx43及TNF-α表达的分布。应用德国Lecia显微照像系统及上海山富科学仪器有限公司的Biosens Digital Imaging Systems v1.6,进行免疫细胞化学图象分析。 3统计学方法 结果计量数据以均数±标准差(x±s)表示,采用SPSS13.0软件包进行处理,各组均数间比较检验方法采用单因素方差分析(F检验),组间两两比较用LSD-t检验。检验水准均取a=0.05。 结果 1、心肌组织形态学变化:与假手术组相比模型组梗死区心肌细胞大面积坏死并由广泛增生的胶原纤维组织代替,非梗死区心肌细胞代偿性肥大,排列紊乱,间质可见明显胶原增生,有炎性细胞浸润;替米沙坦干预组心肌细胞体积、心肌纤维增粗较模型组减轻,心肌纤维排列相对整齐,间质胶原增生及炎性细胞浸润较模型组减轻。 2、Cx43的表达:与假手术组相比模型组Cx43排列紊乱,Cx43表达的平均光密度值、阳性表达面积和积分光密度均显著降低(P0.05),提示心肌梗死后Cx43的表达受到不同程度的损伤;替米沙坦组Cx43平均光密度值和积分光密度均显著高于模型组(P0.05)。 3、TNF-α的表达:与假手术组相比模型组TNF-α表达显著增高(P0.05);替米沙坦组TNF-α平均光密度值和积分光密度均显著低于模型组(P0.05),提示药物干预可以在一定程度上减轻TNF-α的表达。梗死心肌组织中Cx43与TNF-α的表达呈负相关(相关系数为r=-0.922)。 结论 1、急性心肌梗死时Cx43大量降解、分布紊乱,呈现高度不均一性;与TNF-α表达呈负相关; 2、替米沙坦可增加急性心肌梗死大鼠心肌Cx43的表达并抑制TNF-α的表达,其机制与其保护心肌、减轻心肌组织缺血坏死有关。


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