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小鼠酒精性脂肪肝中线粒体生物合成的损伤

张静  
【摘要】: 近年来我国由酒精所致的肝损害也呈逐年上升趋势,酒精成为继病毒后导致肝脏损害的第二大病因。国内外关于酒精性肝病的研究日益增多,但其研究热点大多集中在酒精本身或其代谢产物,对肝细胞的直接毒性作用,及营养失调、脂质代谢异常、脂质过氧化等变化在酒精性肝病发病学中的作用。肝脏线粒体是酒精代谢的主要场所,也是酒精肝毒性损伤的主要细胞器。线粒体的生物合成是线粒体损伤修复的重要步骤,但对于酒精性脂肪肝中线粒体的生物合成情况却鲜见报道,线粒体生物合成的损伤在酒精性脂肪肝发生中的作用机制尚不清楚。 目的 通过建立小鼠酒精性脂肪肝模型,检测小鼠酒精性脂肪肝中肝脏线粒体超微结构的变化,分析线粒体生物合成相关的基因的表达,研究酒精性脂肪肝中线粒体生物合成能力的变化,以进一步阐明酒精性脂肪肝中线粒体损伤的机制,为酒精性脂肪肝的防治寻求新的途径。材料与方法 雄性C57BL/6小鼠30只,体重(22-24)g,随机分为对照组和酒精性脂肪肝模型组,每组15只。根据Liber-Decarli模型建立小鼠酒精性脂肪肝模型。模型组小鼠给予酒精液体饲料,对照组给予无酒精液体饲料。饲养4周后,麻醉后心脏取血,检测AST, ALT, TG。采血后取肝组织做石蜡切片HE染色,结合冰冻切片油红染色观察肝脂肪变性程度及肝细胞形态变化情况。透射电镜观察对照组、模型组肝细胞内线粒体、脂滴产生等超微结构改变。运用定量PCR技术检测线粒体DNA, PGC-1a, NRF-1, TFAM, PPAR-a, CPT-I在各组小鼠肝组织中的表达情况。 所得数据使用SPSS12.0软件包进行统计学分析,计量资料用(x±s)表示,组间两两比较采用t检验,相关分析采用Pearson检验,以a=0.05作为检验水准。 结果 1与对照组相比,模型组小鼠血清ALT,TG,肝脏TG明显升高(P0.01,P0.05,P0.01),AST变化无统计学意义;肝脏指数增大(P0.01),肉眼观察肝脏体积增大,边缘变钝,呈黄褐色,色泽晦暗;HE染色显示大于30%的肝脏细胞出现脂肪变性;油红染色中肝组织内有大量脂滴形成;提示小鼠酒精性脂肪肝模型建立成功。 2与对照组相比:模型组小鼠肝细胞线粒体超微结构改变:线粒体肿胀明显,线粒体膜融合,基质电子密度下降,嵴断裂或消失;线粒体数量减少(P0.01);脂肪酸B氧化总活性降低(P0.01);线粒体DNA表达水平降低(P0.05);调节线粒体生成的基因PGC-1a, NRF-1, TFAM的mRNA表达水平降低(P0.05,P0.05,P0.01);调节脂肪酸氧化的基因PPAR-a, CPT-I的mRNA表达水平降低(P0.01,P0.05)。 3肝脏中线粒体DNA的表达水平与肝脏中甘油三酯,肝脏指数,脂肪酸β-氧化总活性均呈负相关(均P0.01)。 结论 1酒精性脂肪肝中,小鼠肝脏线粒体的超微结构受到损伤。 2酒精性脂肪肝中,调节线粒体生物合成有关的基因PGC-1a, NRF-1, TFAM的mRNA表达水平均不同程度的下降,引起线粒体DNA表达水平减少及脂肪酸氧化相关的基因PPAR-a, CPT-I的mRNA表达水平下降,脂肪酸B氧化总活性降低,导致脂肪酸氧化障碍。 3线粒体DNA的表达水平与肝脏甘油三酯、脂肪酸β氧化活性、肝脏指数均呈负相关。


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