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坎地沙坦对压力超负荷性心肌肥厚过程中PTEN和GSK-3β作用机制的影响

周菲  
【摘要】: 背景与目的 心肌肥厚是心血管疾病常见的共同病理过程,如高血压病引起的左心室肥厚(LVH)。心肌肥厚是心力衰竭重要的前奏,可导致心律失常、心肌梗死、猝死等发生率增加,被认为是心血管疾病的独立危险因素之一。因此心肌肥厚的调节机制一直是心血管疾病的研究热点。长期以来人们大多关注心肌肥厚的正性调节信号转导途径,如蛋白激酶B (PKB/AKT)信号途径促进心肌肥厚的作用已得到肯定,然而现在越来越多新的研究表明心肌肥厚负性调节机制也应引起重视。 磷酸酶-张力蛋白同源物(Phosphatase and Tensin Homology Deleted on Chromosome Ten, PTEN)是1997年发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因,可在细胞生长、分化及细胞周期调控中发挥重要作用。近几年的研究发现PTEN可在心肌肥厚中发挥负性调节作用,抑制心肌肥厚的发生发展。 .糖原合成酶激酶-3 (Glycogen Synthase Kinase-3,GSK-3)是保守丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一,人类组织中包括GSK-3α(分子量51kDa)和GSK-3β(分子量47kDa)两种亚型。近几年研究提示GSK-3β是一个重要的心肌肥厚负性调节因子。 作为目前备受关注的两种心肌肥厚负性调节因子,PTEN和GSK-3β在心肌肥厚过程中的作用及作用机制,特别是与AKT之间关系的确定是非常有意义的。 本研究通过腹主动脉缩窄方法制作压力超负荷性心肌肥厚模型,旨在观察该模型PTEN、GSK-3β活性及AKT活性变化及相互关系,探讨PTEN及GSK-3β在心肌肥厚信号转导通路中的作用及发生机制,以及坎地沙坦对其的影响,从而对今后的临床治疗提供一些有益的帮助。 方法 雄性SD大鼠45只随机分为三组(每组15只):假手术组、模型组、药物组。模型组和药物组采用腹主动脉缩窄法制作成压力超负荷性心肌肥厚模型,假手术组只分离腹主动脉不缩窄作为对照。药物组大鼠用坎地沙坦1 mg/(kg·d)灌胃进行干预,模型组和假手术组大鼠用等量蒸馏水灌胃。连续喂养4周。4周后所有大鼠用多导电生理仪记录血流动力学参数并计算左心室质量指数(LVMI),用HE染色法观察左心室心肌形态,逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)检测心肌肥厚相关基因心房利钠因子(ANF)的mRNA含量,免疫组织化学法观察左心室肌中PTEN、GSK-3β活性及AKT活性变化。 结果 1血流动力学变化:①收缩压(SBP):模型组大鼠术后4周SBP明显高于假手术组(139.29±5.87mmHg vs 105.31±7.48mmHg, P0.05),药物组大鼠经干预后SBP介于假手术组和模型组之间,三组间差异有统计学意义(126.03±5.06mmHg vs 105.31±7.48mmHg,P0.05; 126.03±5.06mmHg vs 139.29±5.87mmHg,P0.05);②左室舒张末压(LVEDP)模型组大鼠术后4周LVEDP明显高于假手术组(13.09±1.00mmHg vs 4.45±0.92mmHg,P0.05),药物组大鼠经干预后LVEDP介于假手术组和模型组之间,三组间差异有统计学意义(8.01±1.38mmHg vs 4.45±0.92mmHg, P0.05; 8.01±1.38mmHg vs 13.09±1.00mmHg,P0.05) 2左心室质量指数(LVMI)变化:模型组大鼠术后4周明显高于假手术组(3.42±0.19 mg/g vs 2.68±0.15 mg/g, P0.05),药物组大鼠经干预后LVMI介于假手术组和模型组之间,三组间差异有统计学意义(3.19±0.25 mg/g vs 2.68±0.15 mg/g, P0.05; 3.19±0.25 mg/g vs 3.42±0.19mg/g, P0.05) 3 HE染色分析:假手术组大鼠左心室心肌细胞结构正常,排列整齐;模型组心肌细胞明显肥大,排列不规则,心肌组织中纤维结缔组织增生;药物组心肌细胞也有病理损伤,但损伤程度较模型组轻。 4RT-PCR结果:模型组大鼠术后4周左心室心肌中心房利钠因子(ANF) mRNA相对含量明显高于假手术组(0.92±0.14 vs 0.60±0.11,P0.05),药物组的含量介于两者之间,三组间差异有统计学意义(0.79±0.11 vs 0.60±0.11, P0.05;0.79±0.11 vs 0.92±0.14, P0.05)。 5免疫组化结果:①模型组PTEN蛋白含量明显低于假手术组(86.98±5.50vs118.82±5.16,P0.05),药物组的含量介于两者之间,三组间差异有统计学意义(102.93±3.49 vs 118.82±5.16,P0.05; 102.93±3.49 vs 86.98±5.50, P0.05);②模型组p-GSK-3β蛋白含量明显高于假手术组(155.17±9.60 vs 123.67±5.66,P0.05);药物组的含量介于两者之间,三组间差异有统计学意义(131.02±4.88 vs 123.67±5.66, P0.05; 131.02±4.88 vs 155.17±9.60, P0.05);③模型组p-AKT蛋白含量明显高于假手术组(123.07±5.56vs80,50±5.10,P0.05);药物组的含量介于两者之间,三组间差异有统计学意义(86.49±4.95 vs 80.50±5.10, P0.05; 86.49±4.95 vs 123.07±5.56, P0.05);④三组总GSK-3β蛋白和总AKT蛋白含量无明显差异(P0.05) 6相关性分析:PTEN蛋白含量均与左心室质量指数(LVMI)、p-GSK-3β及p-AKT含量呈负相关,r值分别为-0.741(P0.05)、-0.834(P0.05)和-0.853(P0.05); p-GSK-3β及p-AKT含量均与左心室质量指数(LVMI)呈正相关,r值分别为0.631(P0.05)和0.655(P0.05);p-GSK-3β及p-AKT含量呈正相关,r值为0.829(P0.05)。 结论 1腹主动脉缩窄手术4周能成功建立大鼠压力超负荷性心肌肥厚模型。 2PTEN、GSK-3β活性及AKT活性改变参与了压力超负荷性心肌肥厚过程。 3PTEN和GSK-3β共同参与了AKT信号转导途径,并在压力超负荷性心肌肥厚的发生发展过程发挥了负性调节作用。 4坎地沙坦不但能改善血流动力学参数,抑制心肌肥厚,而且能调节PTEN/AKT/GSK-3β途径中关键酶的活性,这可能是其抗心肌肥厚的又一作用机制。


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