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假性甲状旁腺功能减退症与GNAS1基因的研究

张小丽  
【摘要】:背景与目的 假性甲状旁腺功能减退症(PHP)主要表现为靶器官(肾脏、骨骼等)对甲状旁腺激素(PTH)的抵抗,临床特点为手足抽搞、低血钙、高血磷、低尿钙、低尿磷、高PTH血症,部分患者具有特殊体型如圆脸、短颈、身材矮小、肥胖、指(趾)粗短畸形,甚至智力发育障碍。PHP可分为以下几类型:PHPⅠa、PHPⅠb、PHP I c与PHPⅡ型。国外研究提示PHP Ia型是由IGNAS1基因1-13号外显子失活性突变所致,PHPⅠb型与GNAS1基因三个差异甲基化区域(DMRs)的甲基化异常相关。GNAS1是一种复合的印记基因,位于染色体20q13,由13个外显子和12个内含子组成,约20kb;通过基因上游不同的启动子和共同的2-13号外显子转录、翻译产生多种基因产物,其主要产物是Gsα,由GNAS1最下游的启动子(外显子1)转录产生;其启动子区包含三个DMRs,即母源等位基因甲基化的1A、XLa和父源等位基因甲基化的NESP55区域。本研究检测10例中国PHP患者是否存在GNAS1基因13个外显子的突变及甲基化区域的异常,探讨该病的分子遗传学机制。 对象和方法 对我科曾经收治的10例PHP患者及其父母提取全血基因组DNA,采用聚合酶链反应(PCR)和直接测序法对GNAS1基因1-13号外显子进行突变检测,甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)联合直接测序法检测该基因三个DMRs区域甲基化状态,同时选用50例健康人作为正常对照。 结果 1.3例PHPⅠa型患者GNAS1基因13个外显子均未发现突变,亦不存在其启动子区的甲基化异常。 2.7例PHPⅠb型患者在1A区域仅非甲基化引物扩增出目的条带,而患者父母和正常对照者两对引物均能扩增出目的条带,并用直接测序法进行证实,即PHPⅠb患者存在GNAS1基因1A区域的甲基化缺失(印记缺陷)。而在NESP55和XLa两个区域,患者及其父母和正常对照者的两对引物均能扩增出目的条带,同样用直接测序法进行证实,即这两个DMR区域无甲基化异常(正常印记)。 结论 1.具有AHO畸形的PHP患者不一定存在GNAS1基因的突变。 2. GNAS1基因外显子1A的甲基化缺失(印记缺陷)是中国PHPⅠb患者的致病原因。 3.应用MSP技术检测GNAS1基因外显子1A的甲基化情况可作为PHPⅠb的一种基因诊断方法。


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