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水通道蛋白5和水通道蛋白9在卵巢上皮性肿瘤中的表达及意义

单利霞  
【摘要】:背景和目的 卵巢恶性肿瘤是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤之一,并且其发病率近几年来有逐渐增加的趋势。卵巢位于盆腔深处,位置隐蔽,且卵巢肿瘤无特征性的早期临床症状和体征,患者大多是因为肿瘤体积增大到超出盆腔,在腹部能触到包块或者是肿瘤形成大量腹水感到腹胀时才就诊,此时多数已经发展到晚期,在腹腔甚至远处有转移。卵巢恶性肿瘤晚期患者的5年生存率仅为30%左右。但是卵巢恶性肿瘤若能早期发现,诊断和治疗,其5年生存率能达到90%,并且能够避免术后放化疗,大大改善卵巢肿瘤的预后。卵巢恶性肿瘤由早期发展到晚期,是由恶性肿瘤细胞的浸润和转移的的生物学特性决定的,因此探索一种能早期诊断卵巢肿瘤的检测指标,研究卵巢恶性肿瘤浸润和转移的机制对预测卵巢恶性肿瘤的转移和指导其治疗有重要的临床意义。水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是一种低渗透性的、介导细胞内外自由水转运的小分子跨膜蛋白质。其广泛的存在于自然界,在哺乳动物、两栖动物、植物、酵母菌、细菌、和多种更低等的有机体都有水通道蛋白的存在。水通道蛋白不仅转运水分子,还能选择性的转运尿素、嘧啶、腺苷、甘油和二氧化碳等其他的小分子物质。在哺乳动物中,水通道蛋白主要存在于体内多种器官和组织中与水代谢密切相关的上皮细胞及内皮细胞上,参与水代谢有关的生理和病理过程。近年来的研究表明水通道蛋白在肿瘤组织中高表达,参与了肿瘤的发生、发展的病理过程。水通道蛋白通过选择性高效的转运水分子和其他的一些小分子物质如甘油等为肿瘤细胞的快速增长提供必须的水分和营养物质,并有研究证实水通道蛋白可以促进肿瘤组织中血管内皮细胞的生长,有助于肿瘤血管的生成,从而促进肿瘤细胞的生长、浸润和转移,被认为是一种新的致癌基因和转移促进因子。 卵巢上皮性肿瘤是最常见的卵巢肿瘤,占原发性卵巢肿瘤的50%-70%,占卵巢恶性肿瘤的85%-90%。卵巢癌发病率高,5年生存率低,预后差,有关其预后因素研究一直是妇科肿瘤研究者关注的热点。水通道蛋白在多种肿瘤组织中的表达已经有相当多的研究,但其在卵巢肿瘤组织中的表达却鲜见有报道。本研究采用免疫组化和原位杂交的方法检测卵巢上皮性肿瘤AQP5和AQP9蛋白及mRNA的表达,并观察AQP5和AQP9与卵巢上皮性癌的临床病理参数的关系及两者的相关性。初步探讨其在卵巢肿瘤发生发展过程中的作用,寻找检测和指导卵巢上皮性肿瘤治疗的新的分子生物学指标。 材料和方法 1实验标本收集2006年1月~2009年12月在郑州大学第三附属医院妇产科手术切除、10%福尔马林固定、石蜡包埋的组织标本90例,蜡块标本连续切片,切片厚度5 u m,所有标本均一式两份,分别用于免疫组化和原位杂交染色。90例标本中,正常卵巢组织10例,卵巢上皮性良性肿瘤15例,交界性肿瘤15例,恶性肿瘤50例。所有病例均经本院病理科明确诊断。卵巢癌中,Ⅰ期病例8例,Ⅱ期病例10例,Ⅲ期病例23例,Ⅳ期病例9例(FIG02000);伴有腹水者34例,不伴腹水者16例;组织学分化高分化13例,中分化18例,低分化19例(WH02003);浆液性28例,粘液性15例,子宫内膜样7例;淋巴结转移者29例,无淋巴结转移者21例。患者年龄18-80岁,平均年龄(47.12±6.59)岁,肿瘤患者术前均未接受任何化疗、放疗和免疫治疗。 2实验试剂AQP5兔抗人多克隆抗体(北京博奥森生物公司),AQP9兔抗人多克隆抗体(天津赛尔生物公司),通用型SP免疫组化试剂盒和DAB显色液(北京中杉生物公司),AQP5、AQP9 cDNA探针(北京三博远志生物技术公司),原位杂交专用试剂盒(武汉博士德生物有限公司)等。 3实验方法采用免疫组化SP法和原位杂交方法检测10例正常卵巢组织,15例卵巢良性肿瘤,15例交界性肿瘤,50例恶性肿瘤组织中AQP5和AQP9蛋白及mRNA的表达情况,分析这两种蛋白和nRNA的表达与各临床和病理参数的关系,并分析其表达的相关性。 4统计学分析采用SPSS16.0软件进行统计学分析,数据处理采用x2检验和Spearman等级相关分析,以α=0.05为检验水准,P0.05具有统计学意义。 结果 1 AQP5和AQP9蛋白及mRNA在正常卵巢组织和卵巢上皮性肿瘤组织中的表达 AQP5和AQP9蛋白表达于正常卵巢组织和卵巢上皮性肿瘤组织中实质细胞的细胞质和细胞膜,呈浅棕色至棕黄色颗粒。随着肿瘤恶性程度的增加,蛋白的阳性表达率和着色程度增高,AQP5和AQP9蛋白阳性率分别为正常20.00%(2/10)和20.00%(2/10)、良性33.33%(5/15)和40.00%(6/15),交界性73.30%(11/15)和60.63%(9/15),恶性84.00%(42/50)和86.00%(43/50)。卵巢上皮性恶性肿瘤组织中AQP5和AQP9蛋白阳性表达显著高于正常和良性肿瘤组织(P0.05),AQP5蛋白交界组表达显著高于正常组(P0.05),余各组比较差异无统计学意义(P0.05)。AQP5和AQP9 mRNA表达于卵巢上皮性交界性肿瘤、上皮性恶性肿瘤组织实质细胞的细胞质,呈蓝色。正常卵巢组织及卵巢上皮性良性肿瘤组织中无表达。AQP5和AQP9 mRNA阳性率分别为交界性46.70%(7/15)和46.70%(7/15),恶性66.00%(33/50)和68.00%(34/50)。卵巢上皮性恶性肿瘤和交界性肿瘤组织中AQP5和AQP9 mRNA阳性表达显著高于正常和良性肿瘤组织(P0.05),余各组比较差异无统计学意义(P0.05)。 2 AQP5和AQP9蛋白及mRNA在卵巢上皮性恶性肿瘤组织中的表达与各临床病理参数的关系 AQP5和AQP9蛋白及mRNA在卵巢上皮性恶性肿瘤低中分化组织中的表达明显高于高分化组织中的表达,两者比较差异有统计学意义(P0.05);在伴有腹水组织中的表达明显高于不伴腹水组织中的表达,两者比较差异有统计学意义(P0.05)。而在卵巢粘液性肿瘤、浆液性肿瘤和子宫内膜样肿瘤中的表达,差别无统计学意义,(P0.05)。AQP9蛋白及mRNA在卵巢上皮性恶性肿瘤Ⅲ、Ⅳ期组织中的阳性表达明显高于Ⅰ、Ⅱ期组织中的阳性表达,两者比较差异有统计学意义(P0.05);在有淋巴结转移组织中的表达明显高于无淋巴结转移组织中的表达,两者比较差异有统计学意义(p<0.05);AQP5蛋白及mRNA在Ⅲ、Ⅳ期与Ⅰ、Ⅱ期组织中的阳性表达,两者比较差异无统计学意义(P0.05);在有淋巴结转移与无淋巴结转移组织中的阳性表达,两者比较差异无统计学意义(P0.05)。 3 AQP5和AQP9蛋白及mRNA在卵巢上皮性恶性肿瘤组织中表达的相关性分析 AQP5和AQP9蛋白在卵巢上皮性恶性肿瘤中的表达呈正相关关系,在AQP5蛋白表达阳性的42例病例中,AQP9蛋白表达阳性的占40例,而在AQP5蛋白表达阴性的8例病例中,AQP9蛋白表达阴性的占5例(r=0.61 P=0.000);AQP5和AQP9mRNA在卵巢上皮性恶性肿瘤中的表达也呈正相关关系,在AQP5mRNA表达阳性的33例病例中,AQP9mRNA表达阳性的占29例,而在AQP5mRNA表达阴性的17病例中,AQP9mRNA表达阴性的占12例(r=0.594P=0.000)。 结论 1 AQP5和AQP9蛋白及mRNA随着卵巢肿瘤恶性程度的增加表达增高,并与腹水形成、肿瘤的分期、组织学分级及淋巴结转移有关。提示AQP5和AQP9蛋白及mRNA高表达可能与卵巢癌发生、发展及腹水的形成有关。 2 AQP5和AQP9蛋白及mRNA在卵巢癌中的表达呈正相关,提示两者可能共同作用促进卵巢上皮性恶性肿瘤的发生发展。


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