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基于Michael反应的含氮双膦酸酯衍生物的合成

王富军  
【摘要】:随着我国人口逐渐进入老龄化的时代,骨质疏松症已经成为中老年人多发性疾病,另外,肿瘤、以及各种病毒性疾病是造成人类死亡的主要疾病,这些看不见的杀手都给病人带来了巨大的痛苦,给家庭带来巨大的损失,都已成为全球性的健康问题,引起了科学家的广泛重视。 双膦酸及其酯类化合物具有治疗骨质疏松、病毒性疾病以及各种肿瘤和由此引起的骨转移疾病的药效活性,另外还具有解热、抗炎镇痛的药物活性,是当今药物化学领域研究的热点之一。双膦酸及其酯类药物的构效关系研究表明,侧链N原子的存在,尤其是氮杂环的存在,对于提高双膦酸及其酯类药物的生物活性具有显著的效果。Michael加成反应是一个有机人名反应,是合成侧链含氮双膦酸酯衍生物的有效方法之一。 本论文根据药物分子设计的原理,以取代胺和亚乙烯基双膦酸酯为原料,利用Michael加成反应合成了不同的侧链含氮双膦酸酯衍生物,具体研究内容如下: 首先在第一章对双膦酸及其酯类化合物的生物活性、合成方法等方面的研究进展进行了总结。在第二章中,以苯胺和亚乙烯基双膦酸酯的Michael加成反应为模板,探讨了反应溶剂、反应温度和反应时间对反应产率的影响,得到最佳反应条件:溶剂CHCl3,温度65℃,时间6.0h时。在最佳反应条件下,以芳香伯胺为原料合成了12个双膦酸酯衍生物,分别通过ESI-MS、IR、NMR等方法对目标化合物进行了表征;并通过X-ray单晶衍射对1-1化合物进行了结构确认;还通过2D NMR对其化合物1-e进行了确认;通过电喷雾串联质谱(ESI MS/MS)对目标产物进行了裂解研究,总结出其裂解规律;还对同一底物中-SH和-NH2与亚乙烯基双膦酸四乙基酯Michael加成的选择性进行了探讨。 在第三章和第四章中,将第二章得到的最佳反应条件应用到以芳香仲胺、酰胺为原料合成了8双膦酸酯衍生物;由于核苷类药物具有很好的抗病毒药物活性,临床上已经用于治疗艾滋病等疾病,本论文进一步合成了6个核苷类双膦酸酯衍生物;其结构经过了IR, NMR的表征;通过电喷雾串联质谱(ESI MS/MS)对目标产物进行了裂解研究,总结出其裂解规律,由于原料喹喔啉(3-g)存在着结构互变异构,还通过2D NMR对其目标产物进行了结构确认。


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