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伊维菌素亚微乳的制备及药物动力学研究

刘丹杏  
【摘要】:伊维菌素(Ivermectin, IVM)是一种新型的广谱,高效,低毒抗生素类抗寄生虫药。目前,兽医临床应用的伊维菌素制剂体内血药浓度起伏大,导致其安全性和有效性均较低。亚微乳作为一种新型制剂,具有保护被包封药物、载药量大、提高药物稳定性、延长药物作用时间、毒副作用少等特点。伊维菌素难溶于水,并且为了防止兽药滥用,静脉注射给药是一条可以防止兽药滥用的有效途径。本研究将伊维菌素制备成静脉注射用亚微乳,并对其稳定性进行考察,制定了初步的质量标准,并对伊维菌素亚微乳的药代动力学进行了研究。旨在为此类药物的亚微乳剂开发提供一定的基础。 本研究在以往的实验基础上,对伊维菌素亚微乳进行了处方前研究,建立了含量测定方法。采用微射流高压均质方法制备了伊维菌素亚微乳,以亚微乳剂的外观,粒径,电位为主要的评价指标,对伊维菌素亚微乳的处方和制备工艺进行了考察。考察了处方中的大豆油用量,乳化剂用量,辅助乳化剂用量和稳定剂的影响,还考察了工艺中的初乳化温度,乳化转速和时间,高压均质的压力与次数等的影响。初步确定了伊维菌素亚微乳的最优处方和制备工艺。 对伊维菌素亚微乳的稳定性进行了考察,考察了120℃灭菌15min对亚微乳剂的影响,并且开展了影响因素实验,加速实验和长期实验。乳剂在冷藏条件和室温条件下各项指标基本稳定,符合要求。同时在高温,冷冻和光照条件下稳定性较差,应当在存放时避免高温,冷冻和光照。 制定了伊维菌素亚微乳初步的质量标准。考察了伊维菌素亚微乳的含量测定方法。测定了伊维菌素亚微乳的粒径,pH值,有关物质,过氧化值,游离脂肪酸和甘油含量等,制定了伊维菌素亚微乳初步的质量标准。 对伊维菌素亚微乳的大鼠体内药代动力学进行了评价,以1mg/kg进行大鼠尾静脉注射,对比评价了伊维菌素普通制剂和伊维菌素亚微乳的药代动力学特点,符合三室模型特征。伊维菌素普通制剂和伊维菌素亚微乳的T1/2pi分别为0.03±0.013h和0.031±0.002h,T1/2α分别为0.582±0.050h和0.827±0.150h,t1/2β分别为14.082±1.703h和72.474±26.82h,AUC分别为8.115±0.218(mg/L)*h和50.353±13.29(mg/L)*h。伊维菌素亚微乳可以显著延长药物半衰期,并提高生物利用度。


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