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MDR1基因C3435T、T129C多态性与河南汉族儿童难治性癫痫的相关性

李岩  
【摘要】:背景与目的 癫痫是常见的慢性神经系统疾病,约有近60%的患者于儿童时期起病,直接影响全球约5千万人的健康。虽然大多数癫痫患者对抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AEDs)反应良好,但仍有近三分之一的患者治疗无效,属难治性癫痫(refractory epilepsy, RE)。尽管近年来有一些新的抗癫痫药物上市,但并未使难治性癫痫患者的发病率降低。反复的癫痫发作导致患者身体上的残疾和社会适应性降低,是一个严重的全球性的公共卫生问题。是什么原因导致难治性癫痫的产生呢?是否因机体对AEDs产生耐药、其机制又是什么呢?为此,医学界进行了不断的研究。 目前研究发现,癫痫药物的耐药机制是一种很复杂的现象,可能涉及多种机制,但具体机制目前并不十分清楚。从国内外对抗肿瘤药物耐药机制的各种研究发现,多药耐药现象与多药耐药(multi-drug resistance, MDR)基因1及由其编码的P-糖蛋白(permeability glycoprotein, P-gp)有关。P-gp是典型的药物转运蛋白,可将进入大脑或神经元内的药物“泵”出,调控细胞内的药物含量。因此,由于各种原因,使P-gp在血脑屏障上过量表达,可能限制AEDs渗透入大脑,进而导致耐药的发生。2003年Siddiqui等首次发现MDR1C3435T位点的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)与抗癫痫药物的耐药有关,认为SNP使P-gp的表达增加、功能增强,从而减少AED在脑内的分布水平自此研究首次提出抗癫痫药物的耐药是由基因决定的观点后,众多学者对此进行了大量研究,但结果差异较大,一些研究甚至得出相反的结论。考虑到以上研究结果的差异可能与种族地区差异有关,本文对MDR1基因C3435T、T129C两位点的多态性进行分析,探讨其与我国河南汉族儿童难治性癫痫之间的相关性及儿童难治性癫痫耐药机制形成的分子遗传学机制。 方法 收集2012年01月-08月于河南省人民医院就诊的癫痫患儿及健康体检患儿的外周血样,共260例,包括难治性癫痫患儿60例,疗效良好的癫痫患儿及健康儿童各100例。采用多聚合酶链反应扩增后继以限制性内切酶片段长度多态性分析方法,分别测定难治性癫痫组、疗效良好组及健康对照组的基因型分布和等位基因频率,应用SPSS17.0软件进行统计学分析,以P0.05认为有统计学差异。 结果 C3435T位点:难治性癫痫组的基因型以TC为主,其分布频率与疗效良好组之间无相关性,但明显高于健康对照组,且差异有统计学意义(P=0.031),但二者等位基因间无统计学差异。 T129C位点:疗效良好组与对照组基因型数目相同,三组均未发现CC基因型,难治组TC基因型分布频率、T等位基因频率高于疗效良好组及健康对照组,差异有统计学意义(P=0.029,0.034)。 结论 MDR1基因C3435T及T129C的单核苷酸多态性可能与河南汉族儿童难治性癫痫存在相关性,并参与了难治性癫痫耐药机制的形成。


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