Gli1和β-catenin在子宫内膜样癌中的表达及意义

【摘要】：背景与目的子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)是发生于子宫内膜上的上皮性恶性生殖道肿瘤,以内膜样癌最常见,近年来,其发病率和死亡率在世界范围内呈现明显上升趋势,欧美等发达国家发病率已超过宫颈癌,病因不明,子宫内膜癌发病为多基因、多因素的复杂渐变过程,这个过程的发生发展与多条信号通路的异常转导有关,其中可能出现多条通路相互作用。Hedgehog (Hh)与Wnt信号通路在控制细胞增殖、细胞分化及干细胞的自稳态中发挥着重要作用,而且多种肿瘤的发生、发展及不良预后与此两条通路有关,信号通路的转导过程错综复杂,近几年,Hedgehog、Wnt信号通路在多种肿瘤中的作用以及二者的关联成为研究热点,目前的研究中,Gil1与β-catenin分别是这两条信号通路的核心成员,正常情况下,二者均维持平衡状态,以复合体的形式存在,当外界配体与通路受体结合后,通路被激活,Glil与β-catenin从复合体中解离,逐步积累、增多,并由细胞质脱离下来转移至细胞核中,进而转导至下游通路靶基因,发生表达和转录,这些靶基因关系到肿瘤细胞的增殖、生长、侵袭和远处转移,而一些下游基因又是对应通路的激活或抑制因子,近几年利用细胞干扰技术或通路抑制剂等研究表明,这两个信号通路以交互作用的形式进行调节肿瘤信号转导过程,但其具体调控机制目前不清楚。本研究的目的是应用免疫组织化学方法分别检测两条通路中关键成员Gil1和β-catenin蛋白在正常增殖期子宫内膜、不典型增生子宫内膜以及子宫内膜样癌组织中表达水平,分析二者在子宫内膜癌发生过程中的作用及相关性,初步探讨两条信号通路在子宫内膜癌中的作用。材料与方法1.实验分组搜集2012年7月～2016年1月郑州大学第二附属医院病理科存档的组织标本,均经过病理确诊,共三组：子宫内膜样癌组55例,子宫内膜不典型增生组20例,正常增殖期子宫内膜组20例(因宫颈上皮内瘤变手术切除子宫的子宫内膜组织),所有患者术前均未进行放疗、化疗、激素免疫治疗及其他抗肿瘤治疗,且排除合并其他部位肿瘤,组织标本均进行苏木素-伊红(HE)染色,并经病理科医师镜下观察确诊。2.实验方法采用免疫组织化学SP技术分别检测Gill和β-catenin蛋白的表达情况。3.统计方法应用SPSS 17.0软件包对数据进行统计学分析,Gli 1和β-catenin蛋白分别在正常增殖期子宫内膜组、不典型增生组、子宫内膜样癌组组间率及构成比采用χ~2检验及分类变量关联性分析,小样本应取Fisher确切概率法,以a=0.05为检验水准。结果1.三组子宫内膜组织中Gli1蛋白的表达Gill蛋白的阳性表达主要位于细胞核和(或)细胞浆,在子宫内膜样癌组、不典型增生组、正常增殖期子宫内膜组的阳性表达率分别为：69.09%(38/55)、40.00%(8/20)、10%(2/20),三组之间阳性表达差异具有统计学意义(χ~2=66.721,P0.001),子宫内膜样癌组的阳性率较正常增殖期子宫内膜组高,差异有统计学意义(Z2=20.576,P0.001),子宫内膜样癌组阳性率高于不典型增生组(X,2=5.234,P=0.022)。Gill蛋白的表达与子宫内膜样癌的肌层浸润深度、分化程度、手术分期有关,与年龄及淋巴结转移差异无统计学意义(P0.05)。2.三组子宫内膜组织中β-catenin蛋白的表达β-catenin蛋白的阳性表达主要位于细胞膜和(或)细胞浆,在子宫内膜样癌组、不典型增生组、正常增殖期子宫内膜组的阳性表达率分别为：76.36%(42/55)、65.00%(13/20)、25%(5/20),在子宫内膜样癌中呈阳性表达,在正常子宫内膜组呈弱阳性表达或不表达,三组之间表达差异具有统计学意义(χ~2=61-585,P0.001)；两两比较,与正常增殖期子宫内膜组相比,子宫内膜样癌组与不典型增生子宫内膜组表达均升高,差异具有统计学意义(P=0.011,P0.001),子宫内膜样癌组与不典型增生组中β-catenin的表达水平差异无统计学意义(x2=0.968, P=0325). β-catenin蛋白的表达与子宫内膜样癌的分化程度、分期、肌层浸润深度有统计学意义,与年龄及有无淋巴结转移差异无统计学意义(均P0.05)。3.子宫内膜样癌组织中Gli1和β-catenin蛋白表达的相关性分析子宫内膜样癌组织中Gli1与β-catenin蛋白的阳性表达水平有显著差异(χ~2=15.245,P=0.002),根据阳性表达情况,进一步将两者在子宫内膜样腺癌中的表达分为两组：低表达(-～+)组和高表达(++～+++)组,统计分析,两组之间存在相关性,差异具有统计学意义(x2=5.433, P=0.020), Pearson关联系数r=-0.314,P=0.019,且Gli1蛋白表达较强的组织中β-catenin蛋白弱表达,即Gli1和β-catenin蛋白在子宫内膜样癌阳性表达中呈负相关。结论1.Gil1和β-catenin蛋白在子宫内膜样癌中呈高表达,并且与肌层浸润深度、肿瘤分化程度和手术分期相关,表明二者可能参与了子宫内膜癌的发生发展。2.Gil1与β-catenin蛋白的阳性表达在子宫内膜样癌中呈负相关,提示在子宫内膜样癌的发生中,两条通路的核心因子之间可能存在关联作用。