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lncRNA人类结肠癌相关转移因子1 SNPs与胃癌遗传易感性关联研究

陈艺  
【摘要】:胃癌在全世界范围是严重危害人类健康的常见的恶性肿瘤之一,发病率占全部恶性肿瘤的第4位,占消化道恶性肿瘤的首位。据统计,70%的胃癌病例发生在发展中国家,其中中国人群病例占据将近45%,五年生存率仍不容乐观,病人生活质量较差及家庭社会经济负担较重,胃癌的发病机制的深入探索及研究仍是亟待解决的。随着胃癌病因学以及胃癌发生、发展机制的逐步深入研究,我们发现基因与环境因素均起着至关重要的作用。随着研究的不断深入,长链非编码RNA(long noncoding RNAs,lnc RNAs)在癌症的发生发展机制中有着重要的调控作用,越来越多的lnc RNA与胃癌存在密切的关联。人类结肠癌相关转移因子-1(colon cancer associated transcript-1,CCAT1)在胃癌组织中高表达,且与肿瘤的侵袭、转移及预后密切相关。lnc RNA遗传多态性在胃癌易感性机制研究提供重要突破。目的研究CCAT1单核苷酸多态性(SNPs)(rs77628730,rs6989575,rs7816475以及rs6470502)与胃癌易感性的关系,并进一步探索lnc RNA CCAT1 SNPs与环境因素之间是否存在交互作用,对存在关联的位点进行初步功能实验验证,为发现新的胃癌遗传易感位点提供理论支持,为胃癌的早发现以及早期诊断提供可靠的分子标志物。方法查阅国内外文献数据库以及lnc RNA数据库,运用生物信息学网站及软件筛选CCAT1上的标签SNPs。该研究采用病例-对照方法,选取来源于医院的460例经病理学诊断确诊的胃癌患者作为病例组,同时将性别及年龄按照频数匹配选取来源于社区的正常对照460例。对rs77628730以及rs6470502两SNPs位点运用聚合酶链式反应-限制性片段长度分析法(PCR-RFLP)对进行基因分型,rs6989575以及rs7816475采用创造性酶切位点分析法(CRS-PCR)。通过SPSS21.0软件对病例组与对照组的一般特征、四个位点不同基因型以及等位基因的分布频率之间的差异采用t检验以及χ2检验;通过Hardy-Weinberg在线分析软件对对照组基因型频率进行Hardy-Weinberg平衡分析;单体型分析通过SHEsis在线软件进行;通过MDR2.0软件对基因-环境交互作用进行分析。对正常人群中有意义位点CCAT1 rs6470502不同基因型的血清中CCAT1mRNA表达量的差异通过q RT-PCR检测,进一步验证CCAT1 rs6470502遗传变异是否影响CCAT1 mRNA的表达量。进一步探讨其在胃癌发生发展过程中的调控机制。结果CCAT1 rs6470502位点SNP与胃癌密切相关,与CC纯合基因型相比,TT纯合基因型(OR调整:1.68;95%CI:1.01-2.79)在调整吸烟,饮酒及家族史这些混杂因素后能显著增加胃癌的发病风险;相较于C等位基因,T等位基因与胃癌的风险增加显著相关(OR:1.94;95%CI:1.53-2.46)。相较于A等位基因而言,rs7816475位点G等位基因与胃癌的风险降低显著相关(OR:0.78;95%CI:0.62-0.99)。按年龄、性别、吸烟史、饮酒史及胃癌家族史进行分层分析,多因素logistic回归分析结果显示,rs6470502位点在大于50岁年龄段人群中(OR=1.69,95%CI=1.01-2.98)以及吸烟者(OR=1.95,95%CI=1.41-2.89)中患胃癌的发病风险有不同程度的增加;rs7816475位点在胃癌家族史者(OR=1.74,95%CI=1.30-2.87)中患胃癌风险均呈现不同程度的增加。q RT-PCR结果显示,CCAT1 rs6470502位点TT(2.08±0.55)、TC(1.70±0.38)和TC+TT(1.95±0.40)基因型中CCAT1 mRNA的表达量均高于rs6470502CC(1.16±0.40)基因型,差异均具有统计学意义(P0.05)。基因-环境因素交互作用分析结果显示携带rs77628730 A等位基因,rs6989575 T等位基因以及rs6470502 T等位基因且具有吸烟史人群患胃癌的风险显著增加(OR:3.83;95%CI:2.96-4.96)。结论1.CCAT1 rs6470502突变等位基因T以及TT基因型可显著增加胃癌发病风险,rs7816475突变等位基因G可降低胃癌的发病风险。2.CCAT1 rs6470502 CT+TT基因型与年龄50岁相关以及吸烟者存在相关,rs7816475 AG+GG基因型与肿瘤家族史之间存在关联。3.CCAT1基因单体型A_(rs77628730)C_(rs6989575)G_(rs7816475)T_(rs6470502)、T_(rs77628730)C_(rs6989575)G_(rs7816475)C_(rs6470502)、T_(rs77628730)T_(rs6989575)A_(rs7816475)C_(rs6470502)可以降低胃癌发病风险,单体型A_(rs77628730)T_(rs6989575)G_(rs7816475)T_(rs6470502)、T_(rs77628730)C_(rs6989575)A_(rs7816475)T_(rs6470502)可增加胃癌发病风险。4.CCAT_(1 rs6470502)基因突变可能调节CCAT1 mRNA表达量。5.吸烟史、rs77628730 A等位基因、rs6989575 T等位基因以及rs6470502 T等位基因在胃癌发生中存在交互作用。


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