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光谱法和分子对接技术研究FTO蛋白与小分子的相互作用

张丽娇  
【摘要】:研究蛋白质与小分子配体的相互作用,不仅可以探究小分子对蛋白质结构和功能的影响,还有助于了解小分子在体内的分布、吸收、代谢等信息,为新药的设计、开发以及药物分子结构的改造提供参考。FTO(The fat mass obesity associated)基因是第一个被确认的肥胖易感基因,它高度表达于下丘脑、骨骼肌、脂肪等组织器官,可以通过控制食物摄入和能量消耗来影响肥胖。FTO基因编码的蛋白质是一种核酸去甲基化酶,它在哺乳动物体内的主要作用是调节能量平衡。因此,研究FTO蛋白与小分子的相互作用对于治疗肥胖相关药物的研发具有重要意义。荧光和紫外-可见吸收光谱法,具有操作简单、灵敏度高和分析速度快等优点,可以同时给出小分子与蛋白质相互作用的猝灭机理、结合常数、作用力类型以及蛋白质的构象变化等信息。分子对接技术可以形象地呈现出小分子与蛋白质相互作用的结果。本论文综合运用光谱分析法和分子对接技术对六组不同类型的小分子与FTO蛋白的相互作用进行了研究。论文包括以下七个部分的内容:第一章概述了小分子与蛋白质相互作用的研究意义,并对FTO作了简单介绍。综述了常见的研究方法和相互作用的研究内容。第二章研究了FTO与三种黄酮类化合物(槲皮素,芹菜素,柚皮素)的相互作用。光谱法的研究结果表明这三种化合物对FTO內源荧光的猝灭属于静态猝灭;槲皮素与FTO结合的作用力主要为疏水和静电作用,而芹菜素和柚皮素与FTO之间的作用力主要为疏水作用和氢键;在三个化合物中,槲皮素与FTO的结合能力最强,这可能与其结构中含有较多的羟基有关;柚皮素可以使色氨酸残基微环境的极性增加。第三章研究了FTO与六种喹唑啉酮衍生物的相互作用。结果表明,Q1、Q2、Q3和Q4可以使FTO的內源荧光发生猝灭,且猝灭机制为静态猝灭,而Q5和Q6并不能使其发生猝灭,我们认为这可能与分子结构中的取代基有关;分子的空间位阻是影响前四种衍生物与FTO结合强弱的主要因素,位阻越小越有利于结合;疏水作用力在它们的结合过程中发挥了主要作用;Q2和Q4可以使色氨酸残基的微环境极性发生改变。第四章研究了FTO与四种Taiwaniaquinones(两组同分异构体)的相互作用。结果表明,四种Taiwaniaquinones引起FTO荧光猝灭的机制均为静态猝灭;两组同分异构体与FTO结合能力的强弱与分子中的共轭体系有关;T1能使色氨酸的微环境发生变化;疏水作用力在结合过程中发挥了主要作用。第五章研究了FTO与四种2-氨基色酮化合物的相互作用。研究表明,四种2-氨基色酮化合物均能够导致FTO发生荧光猝灭,且猝灭机理为静态猝灭;分子的空间位阻是影响化合物与FTO结合强弱的主要因素;疏水作用力在结合过程中发挥了主要作用;色氨酸和酪氨酸残基所处微环境的极性基本未发生改变。第六章对FTO和三种核苷类似物的相互作用进行了研究。结果表明,三种核苷类似物引起FTO荧光猝灭的机理均为形成复合物的静态猝灭;N1与FTO的结合以疏水作用为主,N2主要依靠氢键和范德华力,N3则以氢键为主;三种核苷类似物中,N1对FTO的猝灭和结合能力最强,这可能与N1分子中含有非极性的苯环有关;同步荧光的结果表明N2和N3可以导致色氨酸微环境的极性发生变化。第七章研究了己烯雌酚(DES)与FTO的相互作用。DES对FTO荧光猝灭的机理为静态猝灭;疏水作用在复合物的形成过程中发挥了主要作用;酪氨酸和色氨酸的微环境基本未发生改变。


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