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克服双重屏障粒径可控型纳米药物递送系统研究

翟永霞  
【摘要】:传统纳米药物递送系统具有改善药物半衰期、降低毒副作用、提高患者顺应性等优势,但在跨肿瘤屏障方面仍有不足之处。影响纳米药物高效进入肿瘤细胞的主要屏障为血管屏障和细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)屏障。因此,解决纳米药物递送系统所要跨过的屏障问题是至关重要的。针对肿瘤血管屏障,采用可逆扩血管效应以增强肿瘤血管对纳米粒子的渗透性,同时利用小粒径效应克服ECM屏障,以克服肿瘤的两种屏障,增强纳米药物的药效。基于此,本文提出了一种利用一氧化氮(Nitric oxide,NO)的可逆扩血管作用和粒径可控型的超声(Ultrasound,US)敏感脂质体(Ultrasound-responsive liposome,URL)来构建一种无损的药物递送系统,以同时克服这两种屏障。在本课题中,URL作为载体,其脂质双分子层间形成气体层并在其内核封装小粒径的PAMAM@DOX(PD,~10 nm)和NO供体亚硝基谷胱甘肽(Nitrosoglutathione,GSNO),从而构建一种兼具NO产生及粒径可控型药物递送系统URL/PD/GSNO。当该系统到达肿瘤部位时,对肿瘤进行超声处理,在超声作用下一方面,GSNO分解并释放出大量NO,NO由于自身性质(脂溶性小分子)迅速扩散并作用于肿瘤血管平滑肌使血管舒张,“开启”肿瘤血管屏障;另一方面,超声使URL破裂,小粒径的PAMAM@DOX纳米粒快速、高效释放,克服肿瘤ECM屏障。在NO的可逆扩血管作用下,更多的小粒子PD通过肿瘤血管内皮间隙进入到肿瘤组织并深部渗透。更重要的是,不同类型肿瘤血管的结构差异很大。本课题选用EPR(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR)效应显著不同的两种肿瘤模型:MCF-7人乳腺癌肿瘤(具有显著EPR效应)和MiaPaCa-2人胰腺癌肿瘤(无明显EPR效应),对所构建的克服双重屏障的药物递送系统进行评价。采用薄膜分散法制备超声敏感脂质体。脂质体包裹NO供体-亚硝基谷胱甘肽与小粒径药物PAMAM@DOX,最终制备出本课题所构建的药物递送系统URL/PD/GSNO。透射电镜表明所制备的URL的粒径为420 nm左右。超声成像证实了URL具有空气层。体外跨ECM屏障实验表明,PAMAM@DOX+US组能到达肿瘤ECM深处。体外pH和超声敏感药物释放结果表明URL在超声处理后,在pH5.5条件下,孵育72 h后DOX的释放速率高达76%。以MCF-7细胞为模型,细胞摄取实验表明,PAMAM@DOX在孵育1 h后主要定位于细胞质,在孵育2 h后相当数量的DOX能够进入细胞核从而产生抗肿瘤效果。溶酶体共定位实验表明,PAMAM@DOX通过内吞方式进入细胞后定位于溶酶体,且因溶酶体逃逸导致细胞内DOX释放量明显增加从而高效杀伤细胞。细胞毒性实验表明,URL作为药物载体毒性小,对MCF-7细胞无毒性作用,PAMAM@DOX组孵育48 h后的抑制率为72.8%、凋亡率为78.8%。以MCF-7荷瘤裸鼠和MiaPaCa-2荷瘤裸鼠为模型,组织分布及NO介导血管屏障渗漏实验表明,在MCF-7肿瘤模型中,URL+US组和URL/GSNO+US组在肿瘤组织的药物含量没有显著差异;而在MiaPaCa-2肿瘤模型中,URL/GSNO+US组的药物集含量显比URL+US组强。这表明通过超声触发释放的NO,具有增强血管屏障渗漏的作用,且在渗透性低的人胰腺癌MiaPaCa-2中效果更好。对肿瘤组织进行超声治疗后,URL/PD/GSNO在两种肿瘤模型内的药物浓度都显著增加。这说明本课题设计的粒径可控的给药系统URL在NO的扩血管作用下能够使大量的抗肿瘤药物通过血管渗漏进入肿瘤深部组织。体内药效学实验结果表明,在MCF-7和MiaPaCa-2肿瘤模型中,URL/PD/GSNO+US抗肿瘤效果分别为69.6%和75.1%。综上所述,本课题为未来临床治疗癌症提供了一种同时克服肿瘤血管屏障和细胞外基质屏障的新思路。


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