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新型铁蛋白纳米药物的构建及其抗肿瘤效应初步研究

李瑶琪  
【摘要】:目的:铁死亡和自噬是细胞死亡的两种形式,在癌症治疗中具有重要作用。然而,关于铁死亡和自噬在癌症治疗中的组合知之甚少。在这项研究中,我们首次构建了一种外源性铁蛋白作为疏水药物载体的纳米药物NFER。此纳米药物使用铁蛋白装载铁死亡诱导剂爱拉斯汀(Erastin)和自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin),并通过自噬/铁死亡双重途径诱导癌细胞死亡,从而为癌症治疗提供新的策略。方法:通过超声乳化技术制备NFER;动态光散射仪(DLS)检测NFER尺寸、Zeta电位、磷酸盐缓冲液(PBS)及水中的体外稳定性;高效液相色谱法(HPLC)检测NFER中Erastin和Rapamycin的包封率及装载率;BCA蛋白检测试剂盒检测NFER中铁蛋白的含量;ICP-MS检测NFER中铁元素含量。培养大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤低分化PC12细胞、小鼠乳腺癌4T1细胞、小鼠成纤维L929细胞,进行细胞摄取试验、毒性试验、相关抑制药物对细胞死亡途径的抑制实验。光学显微镜观察细胞中膜脂氧化程度,流式细胞仪定量细胞内膜脂氧化及脂质过氧化物程度。蛋白印记法检测脂质抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶-4(GPX4)、自噬相关蛋白7(Atg-7)、微量相关蛋白轻链(LC3)、铁蛋白重链(FTH1)表达变化情况。溶血试验检测NFER在血液中的生物相容性。构建肿瘤裸鼠模型,进行瘤内药物摄取滞留及体内抑瘤实验。结果:通过超声乳化技术成功制备NFER;采用聚乙二醇300(PEG 300)作为冻干保护剂优化复溶效果;DLS检测得到NFER平均尺寸为78.8 nm、Zeta电位为-25.9±3.3 mV、体外稳定性良好,铁元素含量为2.47 mg/kg。Erastin和Rapamycin的包封率和载药率与两者浓度呈正相关,两者最高载药率分别为0.35%和5.6%、最高包封率分别为35.75%和78.78%;铁蛋白含量为7 mg/mL;Erastin和Rapamycin分别在24 h和36 h后达到释放平衡,最大值均超过30%。体外细胞实验中,细胞对NFER的摄取高达对照组的53倍。三组分混合后具有比单一药物更高的细胞毒性,NFER在较低浓度时即可引起约20%的细胞杀伤。自噬抑制剂或铁死亡抑制剂与NFER共同作用时,细胞死亡率明显下降。NFER引起LC3-II/LC3-I的比值升高、Atg-7的积累,此意味着细胞自噬的发生;同时,自噬引起铁蛋白降解从而使FTH1表达增加;细胞内活性氧(ROS)和细胞膜上脂质过氧化增加、GPX4表达降低,意味着细胞发生铁死亡。体内实验显示NFER在肿瘤内摄取滞留时间长,且对体内肿瘤再生长抑制作用明显。结论:本课题成功制备了一种新型纳米药物NFER,此药物以铁蛋白为载体同时装载两种诱导不同细胞死亡途径的疏水药物;实验证明其理化性质优异,可通过自噬/铁死亡双重途径同时诱导细胞和肿瘤死亡,为癌症治疗提供新的策略。


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