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降脂益生菌对非酒精性脂肪性肝病小鼠肠黏膜屏障功能和肠道菌群的影响及机制

赵锐豪  
【摘要】:背景和目的非酒精性脂肪性肝病(non-Alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病之一,并且可能在未来几十年成为终末期肝病的主要原因~([1,2])。据统计,2018年世界人口中约有25%患有NAFLD~([3])。NAFLD是代谢综合征的肝脏表现,并且在肥胖和糖尿病受试者中非常普遍~([4])。NAFLD包含一系列的病理变化,从无炎症的单纯性脂肪变性(non-alcoholic fatty liver,NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝癌~([5])。随着我国居民生活质量的提高,NAFLD患者发病率在我国逐年升高。然而目前还没有批准的药物治疗方案来治疗NAFLD,饮食和生活方式干预是NAFLD治疗的主要手段,体重减轻≥7%可以改善NASH的组织学特征~([6])。然而,众所周知生活方式干预难以维持~([7])。大量证据表明,肠道菌群失调可引起肠道炎症以及慢性炎症性肝病。具体而言,胃肠道和肝脏之间解剖和功能的紧密联系通过肝门脉系统自然存在。由于这两种器官之间的这种直接关系,它允许肠道细菌及其代谢产物转移到肝脏,并加速NAFLD的进展~([8])。饮食中的脂肪,与其他因素相结合,可能导致肠道菌群失调,肠道屏障损伤和肠道通透性增加,从而导致肠道细菌和细菌衍生产物易位到肠系膜门静脉血流中,随后诱导产生炎性细胞因子,参与NAFLD的发生发展。我们前期研究从健康人体及传统食物发酵中筛选出了有明确降脂作用的益生菌DM9054(鼠李糖乳杆菌)和86066(植物乳杆菌),这两种菌株具有耐酸、耐胆盐、耐胰蛋白酶等特性。使用其干预NAFLD动物模型后,研究发现降脂益生菌DM9054和86066能够通过调节胆汁酸代谢,减轻肝脏的炎症反应,减少肝脏脂质沉积,起到改善NAFLD的作用。但是降脂益生菌对NAFLD动物模型肠黏膜屏障功能和肠道菌群的影响仍不明确,因此,拟通过本研究探讨其进一步的作用机制。实验方法24只雄性Ldlr~(-/-)小鼠随机分为对照组、模型组、干预组。对照组给予正常饮食,模型组及干预组给予高脂饮食。高脂饮食12周建立小鼠NAFLD模型,干预组造模同时给予鼠李糖乳杆菌联合植物乳杆菌灌胃,对照组及高脂饮食组给予生理盐水灌胃。干预结束后,我们使用q-PCR测定肝脏和肠道炎症基因,肝脏胆固醇合成基因表达水平。通过HE染色评估组织病理变化。并使用western blot检测肠道紧密连接蛋白及肝脏HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase,HMGCR)蛋白表达。通过16S rRNA基因测序分析肠道菌群。结果1.小鼠体重、空腹血糖、糖耐量、血脂水平变化:与对照组相比,模型组体重明显增加,差异有统计学意义(P0.01);与模型组相比,干预组体重明显降低(P0.05)。与对照组相比,模型组空腹血糖明显增加,糖耐量异常,差异有统计学意义(P0.01);与模型组相比,干预组小鼠空腹血糖明显降低,糖耐量改善,差异有统计学意义(P0.01)。与对照组相比,模型组总胆固醇、低密度脂蛋白明显增加,差异有统计学意义(P0.01);与模型组相比,干预组小鼠总胆固醇、低密度脂蛋白显著降低,差异有统计学意义(P0.01)。2.小鼠肝脏和肠道病理变化:与对照组相比,模型组HE染色肝细胞排列紊乱,炎症细胞浸润明显,大量脂肪滴沉积;与模型组相比,干预组肝脏炎性细胞浸润减少,肝脂肪变性减轻。回肠HE染色可见高脂饮食组小肠绒毛损伤,而益生菌干预后损伤好转。3.与对照组相比,模型组肝脏HMGCR mRNA表达水平差异无统计学意义;与模型组相比,降脂益生菌干预后肝脏HMGCR mRNA表达水平明显降低(P0.01)。与对照组相比,模型组肝脏HMGCR蛋白表达水平差异无统计学意义;与模型组相比,降脂益生菌干预后肝脏HMGCR蛋白表达水平明显降低(P0.01)。4.小鼠肝脏及肠道炎症因子水平:与对照组相比,模型组肝脏TLR4mRNA(P0.01)、CCL2 mRNA(P0.05)、CCL4 mRNA(P0.01)、IL1αmRNA(P0.01)和TNFαmRNA(P0.01)表达水平明显升高;与模型组相比,干预组肝脏TLR4 mRNA(P0.05)、CCL2 mRNA(P0.05)、CCL4 mRNA(P0.01)、IL1αmRNA(P0.01)和TNFαmRNA(P0.01)表达水平明显降低。与对照组相比,模型组回肠CCL2 mRNA(P0.05)、IL1βmRNA(P0.01)和IL6 mRNA(P0.05)表达水平明显升高;与模型组相比,干预组回肠CCL2mRNA(P0.05)、IL1βmRNA(P0.01)和IL6 mRNA(P0.05)表达水平明显降低。5.小鼠肠道紧密连接蛋白表达水平:与对照组相比,模型组回肠紧密连接蛋白Claudin1(P0.01)、Claudin3(P0.05)和Zo1(P0.01)表达水平明显降低;与模型组相比,干预组回肠紧密连接蛋白Claudin1(P0.05)、Claudin3(P0.05)和Zo1(P0.01)表达水平明显升高。6.小鼠肠道菌群构成变化:小鼠肠道菌群Alpha多样性分析显示与对照组相比,模型组Shannon指数值降低(P0.01);与模型组相比,益生菌干预组Shannon指数值增高(P0.05),肠道菌群多样性增加。小鼠肠道菌群PCA分析显示各处理组小鼠肠道菌群组成均有明显的聚集,益生菌干预组肠道菌群结构与对照组更相似。小鼠肠道菌群物种组成分析显示在门水平上高脂饮食组厚壁菌门、变形菌门相对丰度增加,拟杆菌门相对丰度降低,而益生菌干预可使厚壁菌门、变形菌门相对丰度降低,拟杆菌门的相对丰度增加。研究结论降脂益生菌通过降低小鼠肝脏胆固醇合成,减轻小鼠肝脏和肠道炎症反应,改善肠屏障功能,调节肠道菌群组成从而改善高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病。


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