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比较5-HT3受体拮抗剂、地塞米松或加用醋酸甲地孕酮分散片控制高致吐化疗方案引起恶心呕吐的有效性和安全性的前瞻、随机对照Ⅱ期临床研究

吴琼  
【摘要】:背景化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段,而化疗引起的恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)是患者在治疗过程中最常见的不良反应之一。CINV不仅会给患者带来不适感,影响患者的生活质量(quality of life,QOL),还会使患者的依从性降低,进而延误或者终止抗肿瘤治疗[1,2]。因此,合理、有效的控制CINV在肿瘤的综合治疗中占有非常重要的位置。含顺铂的化疗方案是临床上常用的一线化疗方案,也被认为是高度致吐性化疗(highly emetogenic chemotherapy,HEC),如果不给予预防性的止吐用药,则有90%以上的患者会出现化疗相关性恶心呕吐[3]。对于接受高致吐化疗方案治疗的患者,急性CINV可以通过第一代5-羟色胺3(5-hydroxytriptamine-3,5-HT3)受体拮抗剂如昂丹司琼或格拉司琼与地塞米松联合进行预防。与第一代5-HT3受体拮抗剂相比,长效的第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼可以更有效地预防高致吐化疗引起的延迟性CINV,但不论哪一代药物仍然不能很好的控制CINV。近几十年来,NK-1(neurokinin-1,NK-1)受体拮抗剂的出现改善了延迟性CINV的预防。当前多国指南[4-6]均建议采用NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松组成的三联止吐方案预防高致吐化疗导致的恶心呕吐。但多项研究表明,使用该方案获得完全缓解(即没有呕吐也没有解救治疗)的患者比例仅约50%,而在延迟期仍有约70%的患者未能得到完全控制[7-10]。据报道,由于NK-1受体拮抗剂的价格昂贵且非医保报销药物,使用范围有限[11],在开始本研究时,该方案尚未在我国广泛应用。目前国内临床上最常用的常规止吐方案仍然是5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的二联止吐方案[12],且对延迟性CINV的预防效果不佳[13]。因此,如何能更有效地预防和减轻HEC引起的延迟性CINV仍是临床实践中亟待解决的突出问题。甲地孕酮是一种人工半合成孕激素,口服吸收效果较好,且无明显不良反应,在临床中普遍应用于子宫癌、乳腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤的治疗中。在甲地孕酮的临床应用中发现,甲地孕酮还能够有效减轻消化道反应及骨髓抑制,增加肿瘤患者的食欲和体重[14,15]。目前醋酸甲地孕酮分散片已被广泛用于肿瘤患者以增加食欲、提高患者的化疗耐受性和生活质量。本研究采用随机对照的方法,对接受含顺铂的高致吐化疗方案治疗的患者进行分组比较,一组采用临床上最常用的5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的标准二联止吐方案,一组采用二联止吐方案的基础上添加醋酸甲地孕酮分散片组成的三联止吐方案,比较两种方案对使用高致吐化疗方案治疗的患者产生的消化道反应的抑制作用,探讨醋酸甲地孕酮分散片联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松控制高致吐化疗方案导致的CINV,尤其是延迟性CINV的临床疗效和安全性。目的对比醋酸甲地孕酮分散片联合5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的三联止吐方案和5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的二联止吐方案在控制高致吐化疗方案引起的CINV的有效性和安全性差异。资料与方法选取我院2018年9月至2019年12月经病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤并接受含顺铂的高致吐化疗药物治疗的患者120例。按1:1随机分配到甲地孕酮组(醋酸甲地孕酮分散片+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松)或对照组(5-HT3受体拮抗剂+地塞米松)。对照组止吐药物的用法用量:帕洛诺司琼第1天2.5mg、地塞米松第1天12mg、第2~4天8mg,均于化疗前30min静脉注射。甲地孕酮组患者在对照组止吐用法的基础上添加醋酸甲地孕酮分散片,自化疗第一天开始每日早晨口服醋酸甲地孕酮分散片160mg,持续10天。主要终点是两组止吐方案在延迟期(化疗开始后24~120小时)对恶心和呕吐的控制比例,即达到完全缓解(没有呕吐,也不需要解救治疗)和完全预防(没有恶心呕吐)的比例。次要终点是两组止吐方案在急性期(化疗开始后0~24小时)和总体期(化疗开始后0~120小时)对恶心和呕吐的控制比例;化疗期间出现3~4级呕吐的患者比例;止吐药物相关不良反应以及两组患者治疗前后的生活质量比较。结果1.两组患者的基本资料比较:共入组120例患者,随机分至甲地孕酮组和对照组各60例,所有患者均顺利完成了 1个周期的化疗。两组患者的临床资料如年龄、性别、肿瘤类型、TNM分期、体力状态评分、既往手术史等无统计学差异,具有可比性。2.两组止吐方案在各期对恶心的控制情况比较:对于恶心的控制,在延迟观察期,甲地孕酮组与对照组达到完全预防的比例分别为53.3%(31/60)和30.0%(18/60),两组差异有统计学意义(P=0.012);在总体观察期,甲地孕酮组与对照组达到完全预防的比例分别为40.0%%(24/60)和15.0%(9/60),两组有统计学差异(P=0.002);在急性观察期,甲地孕酮组与对照组达到完全预防的比例分别为70.0%(42/60)和65.0%(39/60),两组差异无统计学意义(P=0.559)。结果显示,甲地孕酮组在延迟期和总体期对恶心的控制率均显著高于对照组;在延迟期,甲地孕酮组有超过50%的患者达到了完全预防。3.两组止吐方案在各期对呕吐的控制情况比较:对于呕吐的控制,在延迟观察期,甲地孕酮组与对照组达到完全缓解的比例分别为76.7%(46/60)和51.7%(31/60),两组差异有统计学意义(P=0.001);在总体观察期,甲地孕酮组与对照组达到完全缓解的比例分别为68.3%%(41/60)和46.6%(28/60),两组有统计学差异(P=0.016);在急性观察期,甲地孕酮组与对照组达到完全缓解的比例分别为81.7%(49/60)和78.3%(47/60),两组差异无统计学意义(P=0.648)。结果显示,甲地孕酮组在延迟期和总体期的对呕吐的控制率均明显高于对照组;在延迟期,甲地孕酮组对呕吐的控制率比对照组提高了 25%。4.两组患者的不良反应比较:两组止吐药物发生的不良反应主要有乏力、便秘和呃逆。其中甲地孕酮组和对照组的乏力发生率分别为1 1.7%(7/60)和3%(5/60),便秘的发生率分别为18.3%(1 1/60)和8.3%(5/60),呃逆的发生率分别为1%(1/60)和3.3%(2/60),两组不良反应的发生率均无统计学差异(P0.05)。5.两组患者的生活质量比较:采用我国肿瘤病人的生活质量(QOL)量表对两组患者治疗前后的生活质量进行了对比,两组患者治疗前的QOL评分无统计学差异(P0.05),在治疗后,甲地孕酮组患者的QOL评分高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。结论1.在基于5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的二联止吐方案中加入醋酸甲地孕酮分散片的三联止吐方案可明显改善含顺铂的高致吐化疗方案引起的CINV,尤其对延迟性CINV的控制效果较好,且不良反应轻微。2.醋酸甲地孕酮分散片联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松的三联止吐方案还能增强食欲,减轻骨髓抑制作用,改善患者生活质量,提高患者对化疗的依从性和耐受性,这对接受顺铂等高致吐化疗药物治疗的患者有非常积极的影响。3.醋酸甲地孕酮分散片口服给药方便、安全,价格也可被广大患者接受。


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