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大豆异黄酮衍生物的合成及其抗癌活性研究

刘澎  
【摘要】: 本论文综述了大豆异黄酮的构成、合成及其药理活性研究进展,改进了去氧 安息香合成的传统Hoesch反应方法,研究了由去氧安息香加成、环化制备异黄 酮的工艺条件,首次实现了异黄酮与氨基酸的选择性高效拼合。细胞实验研究确 认,所合成的大豆异黄酮之毒活性与天然产物相当,具有潜在的应用开发价值。 一、对近年来大豆异黄酮的药理活性及其合成研究进展进行了综述分析,确定 染料木素和黄豆甙元为研究对象,选择了由去氧安息香合成法制备大豆异黄酮 及其类似物的合成路线,并设计了利用氨基酸拼合以改进异黄酮亲水性,提高 其生物利用度、降低毒性的方案。 二、详细探索了多种去氧安息香合成方法,对于近期文献报道的6种制备工艺 进行了跟踪研究,首次在Hoesch反应中引入了含磷或硫的催化剂,进而发明了 一种制备多羟基去氧安息香的合成新工艺。该工艺属于Hoesch反应的改进,具 有反应周期短、产物收率高、分离操作简便等优点,特别适于大豆异黄酮等天 然多羟基异黄酮的合成。利用这种新工艺来酰化间苯三酚和间苯二酚,我们合 成了13个多羟基去氧安息香化合物(其中2个未见文献报道),与传统Hoesch 工艺相比产物收率普遍提高一倍以上,尤其值得注意的是2,4,6,4’-四羟基去氧 安息香—不易得到的染料木素的合成前体—的制备产率提高了四倍左右。 三、研究了通过去氧安息香亚甲基的选择性甲醛化、环合反应而制备异黄酮化 合物的工艺方法,合成了染料木素、黄豆甙元及其13个等电子化合物(其中3 个未见文献报道)。对于染料木素的中试规模制备,尤其是染料木素纯化工艺条 件的优化进行了深入探索。 四、对14个合成的B环对位取代异黄酮化合物核磁共振氢谱进行了研究。利用 超导核磁明确归属了B环无取代异黄酮质子的化学位移,从而根据取代基对化 学位移的影响规律考察了取代基对分子的影响方式。研究发现2’(6’)、3’(5’)位 质子共振迁移分别与取代基参数。p和 So线性相关,说明 4’位取代基主要通过 电子效应影响其间位质子,其磁各向异性仅影响邻位质子,该取代基对A环和 C环影响不大。 五、为了了解多羟基异黄酮化合物烃化反应和酞化反应的特点,对上述合成异 黄酮化合物的甲基化和乙酞化反应进行了研究,合成了10个异黄酮甲醚和乙酞 化产物(其中6个未见文献报道)。 六、变换多种连接方式,对异黄酮-氨基酸的拼合方法进行了探索,最终确定了 在碱性催化剂存在下、用N-氯乙酞化氨基酸选择性烃化异黄酮化合物的合成路 线,首次实现了异黄酮与氨基酸的选择性高效拼合,合成了36个新型异黄酮衍 生物,其结构经‘llNMI{、‘’CNMR、MS和 EA等鉴定。拼合物 N-[a-(异黄M-O) 乙酞基I氨基酸甲酯具有类似于天然6”-阶丙二酞基异黄酮衍生物的结构特点, 可望利用其端梭基的亲水性来提高异黄酮化合物的生物利用度,降低异黄酮毒 性,有关其药理活性的评价工作正在进行中。 -coullctl (R c00.e fa-。。 f””’”’”””’””””inyw”、 odeo、R000CtuC00CH、till 人 一 Ww 上二o-了 男!人十卜汀 v··v xx-X .u- N-[o-(isoflavone-功-aceto]OH Sill Ino acid methyl esters natural”-omalonyllsoflguone 七、合成染料木素及其同电异素物经药理毒活性筛选,发现除4’-澳代衍生物外 均具有药理活性,其中染料木素的毒性小于天然产物,具有潜在的应用开发价 值,目前已与中国医科院药物研究所合作进行联合研报新药的工作。 八、论文工作期间共合成化合物91个,异黄团类衍生物75个,其中47个未见 文献报道。


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