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新型核苷化合物的合成与研究

何娟  
【摘要】: 本论文分别从修饰碱基和糖环入手,合成了一系列新型的核苷化合物。将固相合成这一新方法应用到碱基的合成中,合成了一系列新型的嘌呤类化合物;以L-谷氨酸为原料,探讨了合成2’,3’-双脱氧核糖的三种不同的合成路线的工艺条件,提出了新的合成一系列双脱氧核苷类化合物的合成路线;把合成的核苷与联苯双酯结合起来,合成出新型的核苷类化合物。探索了合成核苷的新方法,丰富了核糖核苷的研究领域。 一、通过对近年来核苷类化合物的合成、结构修饰及其抗病毒活性等方面的综合分析,确定以核苷类化合物为研究对象,设计了通过修饰碱基和糖环,合成了一系列新型的核苷化合物的合成路线。 二、采用固相合成的方法,先把Merrifield树脂处理成为带有THP连接分子的固相载体,将2,6-二氯嘌呤连接到固相载体上,然后再让一些有亲核性的胺去取代氯原子,得到与固相载体相连的2,6-二取代嘌呤,最后用三氟乙酸使2,6-二取代嘌呤从固相载体上解离下来(如图一)。合成的6个2,6-二取代嘌呤均为未见文献报道的新化合物。 三、采用Vorbrǔggen法用四乙酰基核糖,与硅烷化的新型碱基,在二氯乙烷溶剂中,在缩合过程中用特定的Lewis酸(三甲基硅化三氟甲烷磺酸(TMSOTf))来激活糖的部分,合成了一系列新型的核糖核苷类化合物。 四、以L-谷氨酸为原料,详细探索了合成2’,3’-双脱氧核苷的三种不同的合成路线(如图二、三、四),提出了用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)直接还原乙氧基羰基丁内酯,再用乙酰基作保护基,进而合成双脱氧核苷的新的合成路线。该合成路线具有反应步骤少、产物收率高、分离操作简便等优点,能够满足临床试验所需的量的生产。用该合成路线合成了一系列新型的双脱氧核苷类化合物。 五、联苯双酯(a-DDB)具有显著的降低人体高血清谷丙转氨酶效果,但 为脂溶性药物,口服吸收差;而卜(2-氟-日{-阿拉伯吠哺糖)胸腺啼陡具有 较高的抗乙肝病毒活性,又为水溶性。依据药物拼合原理,选择N,N-工甲 基氨基毗陡oMAPX 二环己基碳二亚胺0CC)体系作催化剂,催化联苯双 酯与本文合成的1-(2-氟-日工-阿拉伯吠哺糖)胸腺啼促的反应,得到一类新 型的核昔化合物(如图五)。 六、论文工作期间共合成了乃个化合物,46个化合物未见报道,化合物的 结构用元素分析、核磁共振、紫外光谱、液-质联用等分析测试手段进行了确 证。有关抗病毒活性的评价工作正在进行中。


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