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小分子神经肽对AD大鼠的治疗作用及其机理研究

孟庆瑞  
【摘要】: 背景和目的 阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种多发生在老年,以进行性学习记忆、认知功能减退为主要临床症状,以老年斑、神经元纤维缠结、神经元丢失为主要病理改变的神经变性疾病,其病因及发病机制尚不清楚。由于缺乏有效的早期诊断方法和治疗手段,在发达国家AD已成为继心脏病、癌症、中风之后人类第四位的死因,因此积极开展对AD的研究已十分重要和迫切。 Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert,nbM)位于前脑基底部,其中的神经元主要是胆碱能神经元,它发出的神经纤维投射到大脑皮质广泛区域及海马等部位。兴奋性氨基酸鹅膏蕈氨酸(Ibotenic acid,IBO)是一种NMDA受体激动剂,具有强烈的神经兴奋毒性作用,能持久且稳定地损伤动物的学习记忆。用IBO损毁大鼠nbM,能导致nbM胆碱能神经元溃变,神经团面积变小,细胞突起数量明显减少,可作为较理想的AD动物模型。 神经肽在中枢神经系统内分布广泛,是神经信息传递和调控的重要信息物质。安玉会等在国际上首次分离出了一种新的酸性牛神经肽(BANP-1),该肽为小分子肽,无抗原性。已有研究表明:BANP-1可升高脑内氨基酸的水平,并对脑内鸟环核苷酸(cGMP)浓度的变化有一定影响,从而对神经网络有良好的调控作用,但其对AD有何作用尚不清楚。本试验拟采用大鼠脑组织立体定位微量注射技术,用IBO损毁大鼠双侧nbM,建立AD动物模型,然后系统研究了不同剂量BANP-1对AD大鼠的作用。通过测定与学习、记忆有关的行为学指标及相关的脑内神经生化指标,进一步探讨BANP-1对AD大鼠的作用机理,为探讨AD的发病机制和研制治疗AD的新药积累了有价值的基础研究资料。 材料与方法 雄性SD大鼠,8~12周龄,体重170~210克,共84只,由河南省实验动物中心提供。随机分成7组,每组12只。Ⅰ组为正常对照组, 郑州大学医学院2003年硕士毕业论文 小分子神经肤对AD大鼠的治疗作用及其机理研究 n组为AD模型组,m组为AD模型+生理盐水组,W组为AD模型+脑复康 0.3g/kg治疗组,V组为AD模型+BANP一1 15m叭g治疗组(BANP一1低浓度组), vI组为AD模型+BANP一1 3Om叭g治疗组(BANP一1中浓度组),孤组为AD模 型+BANP一1 60m叭g治疗组(BANP一1高浓度组)。采用大鼠脑组织立体定位微 量注射技术,用IBO损毁大鼠双侧nbM。手术后连续灌胃20天,每天1次,每 次 2ml。灌胃期满后即做迷宫实验及跳台实验以测学习能力,24小时后重做测 记忆能力。然后将大鼠断头处死同时收集血液,分离血清,并立即在冰盘中开 颅取脑做组织匀浆,取其上清液各项神经生化指标。试验数据用均数士标准差(x 士s)表示,用sPsslo.o软件进行统计学处理,显著性检验采用单因素方差分析, 以a二0.05作为有显著性的检验水准。 结果1.与正常组比较:模型组的学习记忆能力均显著下降(P0.01),脑 中蛋白质的含量显著下降(P0.05),脑中的谷肤甘肤(GSH)虽有降低但并无 显著差异(P0.05),脑中的总抗氧化力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD) 显著下降(P0.01),丙二醛(MDA)显著升高(P0.01),脑中的乙酞胆碱酷 酶(AChE)显著降低(P0.01),脑中的Na+一K+一ATP酶显著下降(P0.05),乳 酸(LD)显著升高(P0.05),乳酸脱氢酶(LDH)显著降低(P0.05),脑中 的一氧化氮(NO),一氧化氮合酶(NOs)均明显升高(P0.01);血清中蛋白 质的含量、T-AOC无明显改变(P0.05);血清中的SOD显著降低(P0.01), 血清中的MDA均显著上升(P0.05),血清中过氧化氢酶(CAI,)无明显改变 .(P0 .05)。 2.与模型组比较:①生理盐水组的行为学及各项神经生化指标均无明显改变 (P0.05)。②脑复康组及BANP一1各浓度组的学习记忆能力均显著升高 (P0.01);脑复康组及BANP一1各浓度组脑中蛋白质的含量均显著升高 (P0.01);脑复康组脑中GSH无明显改变(P0.05),T-AOC、SOD显著升高 (P0.05),MDA显著降低(P0.01),BANP一1低浓度组脑中的GSH、T-AOC 无明显改变(P0.05),SOD显著升高(P0.05),MDA显著降低(P0.01), BANP一l中、高浓度组的脑中T-AOC、SOD、 GSH均显著升高(P0.05),MDA 显著降低(P0.01);脑复康组及BANP一1各浓度组脑中AChE无明显改变 (P0.05):除BANP一1低浓度组脑中LDH无明显改变外(P0.05),脑复康组 郑州大学医学院2003年硕士毕业论文 小分子神经肤对AD大鼠的治疗作用及其机理研究 及BANP一1各浓度组的脑中Na+一K+一AfP酶、LDH均显著升高(P0.05),LD显 著降低(P0.01);脑复康组及BANP一1各浓度组的脑中NO、NOS均显著降低 (P0.01);脑复康组及BANP一1各浓度组血清中蛋白质的含量,C八LT,均无明 显改变(P0.05);脑复康组及BANP一1各浓度组血清中的T-AOC、SOD显著升 高(P0.05),MDA显著下降(P0.05)。 结论1.用IBO损毁大鼠双侧nbM,导致大鼠学习记忆能力显著降低, 并造成与AD相似的脑中GSH、T-AOC、SOD、MDA、LD、LDH、Na+一K+一AfP 酶、NO、NOS、AChE的变化。据此可建立较理想的AD动物模型。 2.脑复康对AD大鼠有一定的治疗作用。 3.BANP.1能明显改善AD大鼠的学习记忆能力,对AD


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