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磷试剂辅助下氨基酸成肽反应及其电喷雾质谱研究

曹书霞  
【摘要】:氨基酸缩合成肽反应是生命起源过程中的一类重要反应,而磷元素在生命起源和生命活动过程中占据着不可缺少的地位,因此进行磷化学与化学生物学的交叉领域方面的研究对于揭示生命起源和生命活动中的化学机制,从磷化学的特定角度阐明生命现象的本质有着重要的理论意义和学术价值。 本文深入研究了磷试剂辅助下氨基酸成肽反应的条件及其形成机理。具体包括有机磷试剂辅助下氨基酸的成肽反应,无机磷试剂辅助下氨基酸的成肽、成环肽以及成氨基酸氢磷烷的反应。并借助于电喷雾质谱、液相色谱-质谱联用等现代分析手段,对产物进行了结构鉴定分析,总结了磷酰化多肽、环肽以及氨基酸氢磷烷三类化合物的电喷雾质谱裂解规律。 本文研究了有机磷试剂辅助下硅烷保护的氨基酸在有机溶剂中的自组装成肽反应,合成了具有较高生物活性的化合物一丝组二肽。并利用高效液相色谱-电喷雾-离子阱多级质谱联用技术对成肽产物进行了分离和鉴定。研究发现:在丝组二肽的合成过程中,将生成几乎等量的副产物一组组二肽。分析阐述了组组二肽的形成机理,首次提出不同的氨基酸五配位磷化合物之间存在着竞争反应的机理,即丝氨酸五配位磷化合物可转化生成组氨酸五配位磷化合物,再进行亲核反应而最后生成两种二肽产物。 本文研究了无机磷试剂辅助下非极性侧链氨基酸的自组装成肽反应。在三氯氧磷或三氯化磷辅助下,氨基酸可以通过自组装反应形成多肽,且随着反应时间的延长,所形成的肽链的长度也随之增加。升高反应温度、微波辅助、增强溶剂极性等均对成肽反应有促进作用。三氯氧磷和三氯化磷辅助相比,氨基酸与三氯氧磷的成肽反应速度比三氯化磷明显较快。研究发现:不但α-氨基酸可以自组装成肽,而且首次发现β-丙氨酸、α-氨基异丁酸以及4-氨基甲基环己酸等带有端基氨基和端基羧基的化合物也可以在此条件下成肽,但β-氨基酸的自组装成肽反应速度比α-氨基酸的成肽速度慢。 郑州大学博士论文 本文根据磷谱跟踪等实验结果,对自组装成肤反应机理进行了推测,认为三 氯氧磷辅助下氨基酸自组装成肤过程不只经历一种途经。a一氨基酸的自组装成肤 过程可能经历了两种机理:一种是氨基酸梭酸一磷酸混配机理,另一分子的氨基 酸的氨基进攻梭酸一磷酸混配的碳基碳形成酞胺键,并脱去一分子轻基二氯氧磷; 二是氨基酸五配位磷过渡态机理,该过渡态具有磷酸·梭酸混配键结构,使氨基 酸的梭基被活化,受到氨基酸氨基的亲核进攻而形成肤键。a一氨基酸的自组装成 肤过程应主要经过途经二进行,其反应速度较快。而对于p一丙氨酸以及4一氨基 甲基环己酸等带有端基氨基和端基梭基的化合物,可以依照氨基酸梭酸一磷酸混 配机理形成肤键,由于这些化合物形成的六元环五配位磷过渡态不稳定,因此不 可能经历氨基酸五配位磷过渡态成肤。 本文在研究无机磷试剂辅助下氨基酸成肤过程中,首次发现了环肤的生成且 分离鉴定了环肤的结构,通过改变反应条件提高了环肤的收率。并且对环肤的分 离进行了初步地探索,得到了较纯的环肤库,从中分离得到了环二肤和环六肤。 环肤库的建立增加了肤库的多样性,有可能为药物筛选提供新的选择性。另外, 在丙氨酸的反应体系中,分离得到了一类具有全新结构的衍生物,最终确认其结 构为含有桥环结构单元的环肤脱水衍生物。该研究表明无机磷试剂有望发展成为 一类新的、有效的环肤缩合试剂。同时利用电喷雾质谱对环肤的多级质谱裂解规 律进行了研究,对利用电喷雾质谱鉴定环肤序列提供了新的依据。 以氨基酸为起始原料与三氯化磷反应合成了一系列具有对称结构的双分子 氨基酸氢磷烷,利用核磁共振技术对氨基酸五配位氢磷烷的构型变化进行了研 究。发现在常温下,在一定溶剂中氨基酸氢磷烷的不同构型之间存在着构型相互 转化的现象。同时利用离子阱多级质谱的功能对氨基酸氢磷烷的正、负离子质谱 裂解特征进行了详细地研究。


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