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烷氧基联苯类化合物的合成及抗病毒活性研究

程森祥  
【摘要】:以4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基联苯为先导化合物,构建了两类由取代苄基哌嗪修饰的新型烷氧基联苯化合物,测定了部分化合物的抗病毒活性;为构建联苯分子骨架,对烷氧基溴苯的偶合方法进行了研究;通过直接不对称Ullmann偶合或Ullmann-type偶合反应及构象转化方法制备了轴手性烷氧基联苯化合物。 1.第一类化合物建立在先导化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基联苯′2,2′-二甲酸二甲酯的基础上。首先,由2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在活性铜或镍的作用下偶合得到4,4′二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基联苯-2,2′-二甲酸二甲酯,再转化为三种4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基联苯-2,2′-二甲酸单酯。然后与另外制备的取代苄基哌嗪进行反应,在DMAP,DCC的作用下生成新化合物4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2-烷氧甲酰基-2′-(4-取代苯甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯。采取NMR,ESI-MS,IR等手段进行了结构确证。 选取部分化合物进行抗SIV活性测定,结果表明,合成的新化合物具有不同程度的抑制SIV活性,并且细胞毒性较小。浓度7.8μg/mL时,化合物2-24,2-30,2-42,分别表现出47.4,38.0,32.3%的病毒抗原细胞抑制率,尤其是化合物2-20表现出较高的活性,浓度2.0μg/mL(2.9μM)时,病毒抗原细胞抑制率达44.7%。 2.为制备第二类烷氧基联苯化合物,关键中间体4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二亚甲二氧基-2-羟甲基-2′-烷氧甲酰基联苯由两种途径制得。硼氢化钠-碘直接 选择性还原4,4,一二甲氧基一5,6,5‘,6,一二亚甲二氧基联苯一2,2‘一二甲酸单酷的游 离梭基;或在曝吩一2一甲酸亚铜的作用下,2一嗅一5一甲氧基一3,4一亚甲二氧基苯甲酸 一2‘一澳一5‘一甲氧基一3’,4‘一亚甲二氧基节酷进行分子内偶合及醇解。4,4’一二甲氧基 一5,6,5’,6’一二亚甲二氧基一2一轻甲基一2’一烷氧甲酞基联苯经氯乙酸酷化后,与取 代节基呱嗦作用生成第二类化合物。利用ID,ZD NMR,ES工一MS对化合物的结构 进行了确证。 o//‘\o COOMeO COOMeO O勺份0 o/产、J、、o Rl=H;4一F;4一CI;4一Br;4一MeO;3,4一di MeO 3.利用铜作用下的Ullinann偶合及镍作用下的类Ullmann偶合方法制备了 手性4,4‘一二甲氧基一5,6,5,,6‘一二亚甲二氧基一2,2,一二唔哇琳联苯。2一澳一3,4- 亚甲二氧基一5一甲氧基一苯甲酸甲醋经水解、酞氯化、与L一2一氨基丙醇进行酞胺 化反应、醇经基氯代、碱性条件下成环得手性中间体(S卜2一(2一溟一5一甲氧基一3,4一亚 甲二氧基苯基关4一甲基嗯哇琳一(简称(S关嗯哇琳澳苯),(S)一嗯哇琳溟苯在活性铜作 用下进行立体选择性Ullm撇偶合反应,生成了以S构型为主的4,4,一二甲氧基 一5,6,5‘,6’一二亚甲二氧基一2,2’一二嗓哇琳联苯。 4.首次将Ni(即h3)2CI/Zn/NaH偶合剂用于两个邻位取代基分别为亚甲氧基 和手性嗒哩琳基团的澳代苯的偶合。(S)一2一(4一甲基嗯哇琳基关4一甲氧基一5,6一亚甲二 氧基嗅苯在偶合剂Ni(PPh3)3C12/Z川NaH作用下,于甲苯中进行不对称偶合,生 成轴手性S或R构型过量的非对映异构体二嗦哇琳联苯。随Ni(P Ph小Cl:加入量 的不同,二嚷哇琳联苯的总转化率、主要产物的构型均发生变化。以嗯哇琳- e M O O C e七夕 M资声 O||人、f 澳苯的用量计算,使用等摩尔的Ni(P Ph扔C12,则偶合产物以联苯S构型为优势; 使用0.5 equlv.的Ni(PPh3)3C12,则偶合产物以联苯R构型为优势,但偶合转化率 较低。 5.由光学纯(S)一4,4‘一二甲氧基一5,6,5‘,6‘一二亚甲二氧基一2,2,一二((S)一4- 甲基嚷哇琳)制备了轴手性(S)一4,4‘一二甲氧基一5,6,5‘,6‘一二亚甲二氧基联苯 一2,2‘一二甲酸二甲酉旨。 6.本文还考察了手性嗯哇琳基团对消旋4,4’一二甲氧基一5,6,5‘,6‘一二亚甲二 氧基联苯手性轴的影响。消旋4,4‘一二甲氧基一5,6,5,,6‘一二亚甲二氧基联苯一 2,2‘一二甲酸甲酷,经水解、酞氯化、与(S)一2一氨基丙醇反应成酞胺、轻基氯代、 环化得4,4‘一二甲氧基一5,6,5‘,6‘一二亚甲二氧基一2,2‘一二((S)一4一甲基嚷哇琳)联 苯。HPLC分析表明,其两个非对映异构体的比率为1:1。甲苯中,在碘化亚铜作 用下,非对映异构体混合物转化为轴手性为S构型的单一异构体。 e M O O U e卜夕 M谈厂 01人z\丫 亘 ︶八 /吸\ 。沈夕 n~产r产~、女卜向 COOMe oMe oMe 6Me 7.对铜作用下及镍作用下的立体选择性Ullmann偶合及Unm~一tyPe偶合 的机理、对一Cul作用下(R/S)4,4‘一二甲氧基一5,6,5‘,6’一二亚甲二氧基一2,2‘一二 ((S)一4一甲基德哇琳)联苯构象转化机理进行了探讨。 本沦文工作共计合成化合物91个,其中新?


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