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地塞米松联合透明质酸鼓室灌注豚鼠内耳药动学研究

贾代杰  
【摘要】: 一.背景与目的 自1980年Willson等首先采用随机及对照研究方法,证实了口服类固醇激素治疗突发性聋的肯定效果后,美国及其他一些国家(包括中国)将口服类固醇激素作为突发性聋的一线治疗药物。然而,全身大量应用激素存在一定的副作用,并且一些突发性聋患者由于合并有高血压及糖尿病而不能全身应用激素治疗,而且在经过全身系统激素治疗的患者中,仍有相当数量的患者症状不能改善。于是一个新的治疗途径受到关注一类固醇激素鼓室内灌注的局部应用。与全身用药相比,局部用药的主要优点有:1.目的性强,药物-靶定位性好;2.可避开血-迷路屏障,直接进入内耳;3.淋巴液中药物浓度高;4.无全身不良反应。并且,一些临床研究表明,经过全身系统应用激素治疗无效的患者,通过局部激素灌注治疗,仍有部分患者听力得到改善,但有关局部给药的许多具体问题尚不完全明确,如类固醇激素种类的选择、局部给药的策略——鼓室内注射抑或微泵给药、药物剂量、辅助剂的应用、给药时间等需要进一步研究和积累数据。 透明质酸是一种大分子黏多糖,常用于中耳手术后预防粘连的形成。动物实验证明,透明质酸对内耳的结构和功能无明显影响。另有研究表明,透明质酸可延长小分子物质与圆窗膜的接触时间并增加其通透性。为提高外淋巴液中激素水平并维持较长的作用时间,我们采用透明质酸作为辅助剂,观察激素在外淋巴液中的药动学特点,并与明胶海绵的作用进行比较。 本实验的目的:1.研究经鼓室途径给予地塞米松后,豚鼠鼓阶外淋巴、血液、脑脊液中地塞米松的药物代谢动力学特征,并与全身用药进行比较。2.比较地塞米松—透明质酸鼓室注射与鼓室注射地塞米松及地塞米松—明胶海绵鼓室内填充后,豚鼠外淋巴的地塞米松水平和维持时间。 二.材料和方法 将60只鼓膜和普赖尔反射正常,体重500~600g的白化豚鼠随机分为对照组、口服组、静脉组、鼓室灌注地塞米松组(intratympanic-injection dexamethasone,ITI-DEX)、鼓室灌注地塞米松—透明质酸组(intratympanic-injection dexamethasone/hyaluronic acid,ITI-DEX/HA)及鼓室内地塞米松—明胶海绵填充组(intratympanic-filled dexamethasone,ITF-DEX),各组均10鼠20耳。分别对口服组和静脉组进行地塞米松(8mg/ml)罐胃和心内注射,剂量为8mg/kg;对照组,鼓室灌注地塞米松组及鼓室灌注地塞米松—透明质酸组分别行鼓室灌注生理盐水、地塞米松(8mg/ml)及地塞米松(8mg/ml)/透明质酸(2mg/ml);鼓室内地塞米松明胶海绵填充组将地塞米松(8mg/ml)浸泡的明胶海绵颗粒填满鼓室。各组均在给药后0.5-、1-、2-、4-和6-h分别对外淋巴、脑脊液和血液进行取样,各组每个取样时间点均有2鼠4耳。取样顺序:血液、外淋巴、血液。高效液相色谱分析(HPLC)检测:精密配制0.1-、0.5-、5-、25-、50-(mg/L)标准液,建立标准曲线并进行精密度及稳定性实验后,所有样品逐一上机检测,由Empower PDA Software数据处理软件处理,计算样品地塞米松浓度。统计学分析:各取样时间点地塞米松平均浓度均用均数±标准差(Mean±SD)表示,采用SPSS10.0统计软件包进行统计学分析。对各组外淋巴液、脑脊液、血液样品的地塞米松浓度分别进行组件进行单因素方差分析,P<0.05时认为有统计学意义,即组间存在显著性差异。 三.结果 1.各组外淋巴DEX浓度统计学比较 1.1各组外淋巴DEX峰浓度比较: ①静脉组(0.251±0.018mg/L)显著低于ITI-DEX组(1.803±0.155mg/L)、ITF-DEX组(2.016±0.137mg/L)及ITI-DEX/HA组(2.601±0.067mg/L)(P<0.05); ②ITI-DEX/HA组高于ITI-DEX及ITF-DEX组,但仅对ITI-DEX组有显著性意义(P<0.05)。 1.2各组外淋巴DEX终末浓度比较: ①静脉组和ITI-DEX组均接近零浓度,而ITI-DEX/HA组仍保持较高浓度(1.010±0.188mg/L); ②ITI-DEX组浓度显著低于ITI-DEX/HA组及ITF-DEX组(P<0.05),但ITI-DEX/HA组与ITF-DEX组无显著性意义(P>0.05)。 1.3各组外淋巴DEX平均浓度比较: ①静脉组(0.131±0.080mg/L)显著低于IT各组(P<0.05); ②ITI-DEX/HA组平均浓度(1.572±0.621mg/L)高于ITI-DEX组及ITF-DEX组,尤其对ITI-DEX组有显著性意义(P<0.05)。 2.各组血液和脑脊液DEX药动学分析 对照组和IT各组的血液和脑脊液内检测不到DEX。而在口服组的血样及静脉组的血样和脑脊液内检测到不同浓度的DEX,尤以静脉组血样中DEX平均浓度最高,显著高于其他各组(P<0.05)。 四.结论 1.与全身给药相比,鼓室灌注地塞米松可显著增加外淋巴药物浓度且不会被全身系统吸收,但维持时间较短,需不断重复给药。 2.地塞米松—透明质酸鼓室灌注和地塞米松—明胶海绵鼓室填充均可有效提高外淋巴地塞米松浓度并延长地塞米松在外淋巴内的作用时间。但地塞米松—透明质酸鼓室灌注更适于临床应用。


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1 贾代杰;地塞米松联合透明质酸鼓室灌注豚鼠内耳药动学研究[D];郑州大学;2007年
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