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注射用头孢拉定在Beagle犬体内的毒代动力学

李英  
【摘要】:β—内酰胺类抗生素(包括青霉素、头孢菌素类和非典型β—内酰胺类等)目前在世界抗生素市场占主导地位。头孢拉定为第一代头孢菌素类抗生素,可口服、肌注、静注及静滴,抗菌效果好,临床应用广泛,主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤、骨等部位的感染。该药毒代动力学研究国内外尚未见报道,研究其毒代动力学,有利于探讨该药毒性作用的发生机制,指导临床合理用药。 目的研究注射用头孢拉定在Beagle犬体内的毒代动力学,阐述在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与剂量、时间的内在联系,并结合头孢拉定组织分布的浓度,解释毒理试验数据的价值,对药物的临床前安全性进行全面和综合的评价。 方法 1.给药方案及标本采集健康、成年Beagle犬18只,雌雄各半,随机分为低(200 mg·kg~(-1))、中(1000 mg·kg~(-1))、高(1800 mg·kg~(-1))三个给药剂量组,每组6只。静脉滴注头孢拉定,每日一次,共35天。给药首日,三个剂量组分别于给药前0h,给药后0.167,0.333,0.667,1,1.167,1.333,1.667,2,2.5,3,4,5,6,7h抽取后肢静脉血0.8 ml;给药第34天,三个剂量组分别于给药前0h,给药后0.333,0.667,1,1.333,2,3,5,7h抽取后肢静脉血0.8 ml。分离血清于-20℃保存待测。最后一天用药结束后立即处死动物,解剖采集脑、心、肺、肝、脾、肾、胰腺、子宫和卵巢组织。制备匀浆,取上清液,-20℃保存待测。 2.药物浓度测定样品中药物浓度按抗生素微生物琼脂平板扩散法测定,检测菌为藤黄八叠球菌28001。配制0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25mg·L~(-1)的头孢拉定标准曲线溶液,以标准液抑菌圈直径与药物浓度的对数作线性回归,求出回归方程。以未知样品的抑菌圈直径带入回归方程,求得样品的药物浓度。 3.方法学考察用犬空白混合血清将头孢拉定对照品配成浓度分别为1.56、6.25和25 mg·L~(-1)的待测液,按“标准曲线”方法测定日内、日间变异和回收率。并进行稳定性考察。 结果 1.方法学研究标准曲线方程为:1gC=0.0729 D-0.96,相关系数r=0.9968,线性范围为0.78~25 mg·L~(-1)。经精密度及回收率考察显示,RSD均小于10%。经稳定性考察显示,头孢拉定在室温放置10h,-20℃冰冻2周和冻融(-20℃)3次的情况下均稳定。 2.单次用药毒代动力学Beagle犬静脉滴注(1h)头孢拉定高、中、低三个剂量组后,主要毒代动力学参数为:T_(1/2)分别为1.01±0.13 h,0.93±0.07 h和0.90±0.06h;Ke分别为0.69±0.08(1/h),0.75±0.06(1/h)和0.77±0.06(1/h);AUC_0~1分别为805.78±111.37 mg·L~(-1)·h,3900.38±1165.07 mg·L~(-1)·h和9072.59±2355.43mg·L~(-1)·h;AUC_0~∞分别为823.34±110.85 mg·L~(-1)·h,3960.79±1207.28 mg·L~(-1)·h和9203.31±2395.67 mg·L~(-1)·h;Vd分别为0.39±0.07 L,0.39±0.12 L和0.29±0.06L;CL分别为0.27±0.03 L·h~(-1),0.29±0.09 L·h~(-1)和0.22±0.06 L·h~(-1);C_(max)分别为415.97±99.01 mg·L~(-1),2250.86±510.38 mg·L~(-1)和5162.32±1119.54 mg·L~(-1)。 结果显示单次静脉滴注给药后,头孢拉定在Beagle犬体内呈线性动力学过程,体内暴露量(AUC)和峰浓度(C_(max))与给药剂量均呈很好的正相关性(r=1.000)。 3.多次用药毒代动力学Beagle犬静脉滴注(1h)头孢拉定高、中、低三个剂量组后,主要毒代动力学参数为:T_(1/2)分别为0.98±0.11 h,1.03±0.24h和0.94±0.05 h;Ke分别为0.72±0.08(1/h),0.71±0.19(1/h)和0.74±0.04(1/h);AUC_0~1分别为1224.92±112.13 mg·L~(-1)·h,6313.88±2098.97mg·L~(-1)·h和9322.36±2512.75mg·L~(-1)·h;AUC_0~∞分别为1248.05±115.36 mg·L~(-1)·h,6403.88±2080.21 mg·L~(-1)·h和9400.51±2531.69mg·L~(-1)·h;Vd分别为0.31±0.09 L,0.35±0.20 L和0.37±0.18L;CL分别为0.21±0.04 L·h~(-1),0.22±0.09 L·h~(-1)和0.27±0.11 L·h~(-1);C_(max)分别为852.60±56.21 mg·L~(-1),3880.51±1160.66 mg·L~(-1)和6469.96±704.57 mg·L~(-1)。 结果显示多次静脉滴注给药后,头孢拉定在Beagle犬体内呈线性动力学过程,体内暴露量(AUC)和峰浓度(C_(max))与给药剂量呈很好的正相关(r=1.000)。 4.多次用药组织分布浓度Beagle犬静脉滴注(1h)头孢拉定低、中、高三个剂量组后,其组织浓度分别为肾:0.482±0.164,1.563±0.278,2.538±1.159mg·g~(-1);肝:0.204±0.084,0.865±0.712,1.448±1.173 mg·g~(-1);肺:0.073±0.006,0.45±0.076,0.800±0.176mg·g~(-1);脑:0.012±0.011,0.013±0.007,0.046±0.009 mg·g~(-1);心:0.030±0.008,0.183±0.031,0.252±0.033 mg·g~(-1);脾:0.032±0.005,0.130±0.008,0.249±0.038 mg·g~(-1);胰腺:0.031±0.007,0.159±0.044,0.299±0.040 mg·g~(-1);卵巢:0.087±0.007,0.700±0.478,0.999±0.695 mg·g~(-1);子宫:0.096±0.035,0.721±0.454,1.050±0.837 mg·g~(-1)。 结果显示,在三个剂量组中,肾的浓度最高,其次是肝和子宫、卵巢,在脑中的浓度最低。且各组织中(除脑组织外)分布浓度与剂量呈较好的正相关(r=1.000)。 结论 1.Beagle犬静脉滴注200 mg·kg~(-1),1000 mg·kg~(-1)和1800 mg·kg~(-1)的头孢拉定后体内毒代动力学行为符合静脉滴注一房室模型。 2.头孢拉定单次和多次静脉滴注给药后,在Beagle犬体内呈线性动力学过程,体内暴露量(AUC)和Cmax与给药剂量呈正相关。而t_(1/2)、Vd、CL与给药剂量及给药时间均无关。 3.Beagle犬静脉滴注200 mg·kg~(-1),1000 mg·kg~(-1)和1800 mg·kg~(-1)的头孢拉定后在肾中的浓度最高,其次是肝脏和子宫、卵巢,在脑中的浓度最低。且各组织中(除脑组织外)分布浓度与剂量呈较好的正相关(r=1.000)。


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