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9-O-取代的黄藤素类似物的合成及其抗菌活性的研究

孔晓博  
【摘要】:黄藤素是从药用植物黄藤中提取出的一种季原小檗碱类生物碱,具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降血压、保护心肌梗死、增强免疫、降血糖、抗氧化、抗心律失常、镇静及保肝等生物活性,用于治疗菌痢、肠炎、外科感染、妇科炎症、眼结膜炎、呼吸道以及泌尿道感染等炎症。黄藤素是天然的抗菌抗感染药物,由于其脂溶性差,口服生物利用度低,在很大程度上限制了其临床应用。因此,需要对黄藤素进行适当的结构修饰,以增加其脂溶性,提高其生物利用度。 本论文以黄藤素为先导化合物,通过在C-9-O位引入一系列不同碳链长度的亲脂性烷基或含有氮杂环的烷基,设计并合成了两个系列共11种新的黄藤素类似物,化合物的结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱确定。 采用纸片扩散法和二倍稀释法对9-O-烷基黄藤素类似物3a-3f的抗菌活性进行测定,结果表明化合物3a-3f的抗菌活性与黄藤素相比有明显提高,特别是对革兰氏阳性菌,其中化合物3d的抗菌活性最高,并且对化合物3a-3f的抗菌活性构效关系进行了讨论。 根据文献报道和试验总结,确定了五因素四水平,选择L16(45)正交表对9-O-丁基黄藤素3d的合成条件进行优化,获得了最佳合成条件。研究发现,溴丁烷用量、碳酸钾用量和反应时间对反应的影响最显著,为以后对化合物3d的合成条件提供了更确切的优化方向。 质子泵抑制剂埃索美拉唑通过抑制病人胃酸分泌来治疗消化道溃疡,临床应用广泛。不对称氧化合成埃索美拉唑的方法经济易行,发展新的手性配体是目前研究的热点。本文设计并合成了两个(D)-(-)-酒石酸二酰胺类手性配体6a和6b,经核磁共振氢谱确定其结构。另外,参考文献合成了奥美拉唑硫醚7,以对其进行不对称氧化合成埃索美拉唑。利用手性配体6a与钛酸异丙酯络合做为催化剂,过氧化氢异丙苯做为氧化剂进行单因素试验,获得不对称氧化合成埃索美拉唑的最佳工艺条件,进一步试验发现手性配体6b与钛酸异丙酯构成的催化体系显示出较高的催化活性和对映选择性。


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