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S1P受体在香茅醛抑制Ⅱ型糖尿病血管功能损伤中的作用机制研究

李月  
【摘要】:背景血管内皮功能障碍是Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)诱导各种血管并发症的始动因素。香茅醛(Citronellal,CT)(C_(10)H_(18)O,3,7-二甲基-6-辛烯醛),是从植物柠檬香茅中提炼出来的一种无环单萜醛。我们之前的研究表明,CT可以改善动脉粥样硬化诱导的血管内皮功能障碍(Endothelial dysfunction,ED),但CT是否可以改善T2DM诱导的血管内皮功能障碍及其相关作用机制,国内外尚未见文献报道。鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate,S1P)是细胞膜的重要组成部分,通过作用于S1P受体并激动PI3K/AKT、ERK1/2等多种信号传导通路参与血管生长和血管紧张度调节,是防治心血管疾病的重要靶标。本研究通过建立T2DM大鼠模型及高糖孵育人脐带静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs),探讨CT是否通过上调血管内皮S1P受体表达抑制Ⅱ型糖尿病血管功能损伤。目的(1)明确CT对Ⅱ型糖尿病诱导的血管内皮功能障碍的保护作用。(2)探讨S1P受体表达上调介导Ⅱ型糖尿病诱导的血管内皮功能障碍的发生机制。方法高脂高糖饲料喂养雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠,并进行腹腔注射链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)及高糖孵育HUVECs分别建立T2DM大鼠模型和细胞模型,给予CT和S1P受体拮抗剂芬戈莫德(Fingolimod)进行处理和干预,并进行以下实验:(1)通过油红O染色、苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin,HE)染色分别观察大鼠胸主动脉的形态及显微结构变化;(2)通过眼底成像观察大鼠视网膜小动脉的形态变化;(3)通过体外离体微血管培养检测大鼠肠系膜动脉管径变化及舒张功能;(4)通过体外孵育离体血管环检测大鼠离体胸主动脉血管环内皮依赖性舒张(Endothlium-dependent relaxation,EDR)功能和非内皮依赖性舒张功能;(5)通过细胞划痕实验检测HUVECs的迁移能力;(6)通过蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)、免疫组织化学(Immunohistochemistry,IHC)染色检测大鼠胸主动脉中S1P受体蛋白的表达;(7)通过免疫荧光(Immunofluorescent,IFC)染色检测血管组织及HUVECs中S1P_1和S1P_2受体蛋白的表达;(8)通过ELISA法检测大鼠血清中一氧化氮(Nitriteoxide,NO)含量、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)的活性。结果(1)Ⅱ型糖尿病大鼠胸主动脉血管内皮和高糖孵育的HUVECs出现明显的组织损伤及结构变化;CT明显抑制组织损伤及结构变化;当CT和芬戈莫德联合干预时,CT的保护作用明显减弱。(2)Ⅱ型糖尿病大鼠肠系膜小动脉和视网膜小动脉出现明显的组织损伤及结构功能变化;CT明显抑制组织损伤及结构功能变化;当CT和芬戈莫德联合干预时,CT的保护作用明显减弱。(3)高糖孵育的HUVECs迁移能力明显下降;CT明显增加内皮细胞的迁移能力,当CT和芬戈莫德联合干预时,CT的保护作用明显减弱。(4)Ⅱ型糖尿病大鼠胸主动脉血管EDR功能和肠系膜小动脉舒张功能明显下降,血管内皮NO释放量明显减少;CT明显增加Ⅱ型糖尿病大鼠胸主动脉EDR功能和肠系膜小动脉舒张功能,并增加血清中NO释放量,与T2DM组相比,存在显著性差异(P0.05);当CT和芬戈莫德联合干预时,CT对血管舒张功能的保护作用明显减弱。(5)Ⅱ型糖尿病大鼠胸主动脉血管内皮S1P含量明显下降;CT明显增加S1P受体蛋白的表达量,与T2DM组相比,存在显著性差异(P0.05);当CT和芬戈莫德联合干预时,S1P的蛋白表达量明显下降。(6)Ⅱ型糖尿病大鼠胸主动脉血管内皮和HUVECs中S1P_1的蛋白表达量和荧光表达强度均明显下降;CT明显增加S1P_1受体的蛋白表达量和荧光表达强度,与T2DM组相比,存在显著性差异(P0.05);当CT和芬戈莫德联合干预时,S1P_1受体的蛋白表达量和荧光表达强度均明显下降。(7)Ⅱ型糖尿病大鼠血清中MDA含量明显上升、SOD活性明显下降;CT明显降低MDA含量、增加SOD活性,与T2DM组相比,存在显著性差异(P0.05);当CT和芬戈莫德联合干预时,CT对血管内皮氧化性损伤的保护作用明显减弱。结论(1)CT抑制Ⅱ型糖尿病诱导的血管内皮功能障碍;(2)S1P_1受体表达上调参与CT抑制Ⅱ型糖尿病诱导的血管内皮功能障碍。


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