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小鼠大脑神经干细胞和血管的关系

文曙光  
【摘要】:虽然神经系统和血管系统的功能不同,但他们在哺乳动物体内的走行高度一致,在周围神经系统(Peripheral Nervous System,PNS),血管多和神经伴行,分枝分布于全身各个器官和大多数组织;在中枢神经系统(Central Nervous System,CNS),神经和血管关系的研究最近越来越受重视。人们发现神经系统和循环系统在发育上也有许多协同性,一些轴突引导分子,如成形素、生长因子、血管生成因子( Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)等对神经系统和循环系统的发育有双重作用,所以,二者之一任何一个发生异常都会导致如阿尔茨海默病( Alzheimer’s Diease,AD)[8]、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)等神经退行性疾病[1,9]。对神经干细胞(Neural Stem Cells,NSC)和血管之间发育的关系及其机制的研究有利于我们了解这些疾病的发病原理,找到治疗对策,具有十分重要的意义。 目的:鉴于中枢神经系统内血管和脑脊液以及血脑屏障的关系密切,我们分三个方向来研究CNS内神经干细胞和血管的关系,1出生后神经干细胞与普通脑血管的关系;2脑脊液最集中区---侧脑室下区(Sub Ventricular Zone,SVZ)内的神经干细胞具体形态、维持、分化和迁移情况;3神经干细胞和血脑屏障的关系。 方法:本课题应用免疫荧光、BrdU和墨汁血管灌注等技术对生后小鼠大脑内神经干细胞,神经前体细胞,神经胶质细胞和血管进行形态学观察。 结果:①P0时小鼠大脑内几乎全部是Nestin阳性的放射状胶质细胞;从P0到P14,GFAP阳性的星形胶质细胞从很少到越来越多,血管附近的Nestin阳性放射状胶质细胞最先向GFAP阳性星形胶质细胞分化,形态上也最先成熟;不和血管壁接触处,Nestin和GFAP共表达的胶质细胞多形成Nestin包裹GFAP的“环形”夹心或者“半环形”夹心两种形状,而和血管壁紧贴处,易形成“半环形”夹心;血管壁对胶质细胞从放射状胶质细胞分化为星形胶质细胞的过程中,血管壁首先起着促进分化作用,而后细胞自身开始完成内部分化,这时血管壁又阻碍分化,维持未分化的作用。②P14时,GFAP阳性的星形胶质细胞基本分化成熟,P30时,分化完成;皮质表面的GFAP阳性的星形胶质细胞突起短而多,深层的突起长而少,有明显的不同,GFAP阳性的星形胶质细胞在这两个地方有两种形态存在。③出生后早期Nestin阳性的放射状胶质细胞的长突起即基突(发育早期有两个突起,基突和顶突,顶突位于神经管的内面,基突位于神经管的外面),不仅仅和脑表面的软膜形成“球形”或“圆锥形”足状扣突,还广泛的伸向大脑内的血管。④P14时,Nestin阳性的放射状胶质细胞的基突在部分皮质、纹状体的局部血管壁周围这两处地方有阳性表达,形成的足状扣突多在血管的分支、分叉处;部分Nestin阳性的放射状胶质细胞的丝状长突起紧贴血管壁,和血管的走形一致,形成了“隧道”样神经干细胞巢,保持了干细胞未分化状态。⑤P30SVZ纹状体面部分Nestin阳性细胞同时表达DCX阳性,可见Nestin阳性的放射状胶质细胞不但能分化为神经前体细胞,还作为支架引导神经前体细胞的迁移。⑥神经干细胞在侧脑室下区从出生后到成体都多沿血管分布,血管无论新旧、性质和来源的不同,周围都会聚集神经干细胞。⑦P30SVZ内的部分GFAP阳性细胞和BrdU共表达,有增殖功能,并有丝状绒毛样突起深入侧脑室,和脑脊液相接触。⑧发育早期,血管壁上Collagen4阳性的区域,同时聚集很多Nestin强阳性的放射状胶质细胞基突的足状扣突。而血管外基膜结构还没有生成的区域,则多数没有聚集Nestin阳性的放射状胶质细胞基突的足状扣突。 结论:1,小鼠大脑血管参与神经干细胞分化为星形胶质细胞。2,小鼠大脑血管对神经干细胞的维持和血管周围的结构有关,而和血管的来源,新旧,性质等物质交换因素无关。3,小鼠大脑血管在皮质和纹状体附近有特殊的血管龛室维持神经干细胞的分化未成熟状态。4,小鼠大脑的血管参与神经干细胞的迁移,有部分支架作用。5,小鼠大脑的侧脑室下区有特殊的分裂潜能的GFAP阳性细胞,并被BrdU表达,室管膜附近的GFAP阳性的细胞一端有丝状绒毛样突起深入侧脑室,直接和脑脊液相接触,另一端直接发突起和SVZ区的BrdU阳性细胞密切接触。SVZ区内GFAP阳性的细胞有可能是成体小鼠大脑神经干细胞和细胞外脑脊液微环境沟通的“调控中心”。6,发育早期,神经干细胞参与BBB的生成。


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