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骨保护素对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用及机制研究

刘枫  
【摘要】:背景:糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)常见的严重微血管并发症,是DM的主要死亡原因之一,大约20%-30%的2型糖尿病患者会出现糖尿病肾病,1型糖尿病出现糖尿病肾病的机率会更高,目前DN己成为终末期肾病(Endstage renal disease,ESRD)的主要原因。DN发病机制复杂,尚未完全清楚,目前认为是多因素如糖代谢紊乱及其所导致的血流动力学改变、细胞因子、炎症因子等综合作用的结果。DM病人一旦进入临床DN期即蛋白尿期,随着病程的进展就会出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率下降、肾功能下降等临床表现,病程不可逆转,最终发展成终末期肾病,治疗极为困难,并有极高的致残率和致死率,所以早期对糖尿病肾病进行干预极为重要。 肾小球内皮细胞(Glomerular Endothelial Cells,GECs)在肾小球滤过过程中起着重要的生理作用,在肾小球疾病的形成过程中扮演着重要的角色,肾小球血管内皮细胞是高血糖首当其冲的靶细胞,蛋白尿出现便是糖尿病肾脏微血管功能和结构的异常表现,肾小球内皮细胞又称肾脏微血管内皮细胞,是肾小球滤过屏障的重要组成部分之一,承受着远高于一般毛细血管的血压。血流动力学的变化极易损伤肾小球内皮细胞,另外血液中的致病因子如高血糖及局部的肾素-血管紧张素因子也非常容易损害血管内皮层,DN的发生、发展与血管内皮结构和功能障碍密切相关,肾小球内皮细胞损伤后可激活多种炎症因子如单核细胞趋化因子(Monocytechemoattractant protein-1MCP-1),引起炎症细胞渗入肾小球,导致肾小球内皮细胞密度降低,从而导致肾小球硬化和肾间质纤维化。因此如何减少肾小球内皮细胞的损伤成为目前研究的热点之一。 新近研究表明骨保护素(osteoprotegerin,OPG)具有抗内皮细胞凋亡,促进血管内皮细胞成熟等作用,从理论上可能对糖尿病肾脏病变有一定的改善作用,但动物学实验却很少有人研究,本研究通过建立DN大鼠模型,观察OPG对糖尿病肾病大鼠模型24小时尿蛋白定量、血肌酐等生化指标及肾脏病理形态的改变并探讨这一机制,为进一步了解DN的发病机制及对糖尿病肾病进行早期干预提供理论依据 目的:(1)通过长期高脂饮食诱导及链尿佐菌素法构建糖尿病肾病大鼠模型,观察OPG对糖尿病肾病大鼠基本状况的改善和肾脏病变的延缓作用。(2)观察OPG对糖尿病肾病大鼠CD34(代表肾小球内皮细胞密度)和MCP-1表达的影响来探讨其改善和延缓糖尿病肾脏病变的的机制。 方法:选择Wistar大鼠,给予8周高脂饮食后再给予小剂量链尿佐菌素一次性腹腔注射建立DN大鼠模型,将DN大鼠模型随机分为2组:DN模型组(n=15)、OPG干预组(n=15),另设正常对照组(n=15)。OPG干预组每日给予8ug/kg体重的OPG加生理盐水1ml腹腔注射一次;正常对照组和DN模型组每日以等量生理盐水腹腔注射。各组大鼠分笼喂养,全部大鼠自由进食,随意饮水,自然照明。10周后,观察各组大鼠基本状况及体重;检测24小时尿蛋白定量;处死大鼠,心脏穿刺取血,离心分离血清,测定血糖、血肌酐和尿素氮等指标;取双肾,称双肾重量计算肾脏肥大指数(肾重/体重);显微镜下观察各组大鼠肾脏病理形态学改变(Masson染色,PASM染色);检测各组大鼠肾组织肾小球内皮细胞密度(CD34表达情况)和MCP-1的表达情况(免疫组织化学法)。 结果:(1) DN模型组体重为(323.54±25.16g)、肾脏肥大指数为(0.64±0.01)、血糖为(19.75±1.87mmol/L)、24小时尿蛋白为(60.24±4.99mg/L)、肌酐为(37.46±11.99umol/L)、尿素氮为(19.82±4.26mmol/L),而OPG干预组体重、肾脏肥大指数、血糖、24小时尿蛋白、肌酐、尿素氮分别为(411.33±28.79g)、(0.48±0.05)、(20.81±2.04mmol/L)、(38.37±5.24mg/L)、(28.20±5.12umol/L)、(13.90±3.44mmol/L),与DN模型组相比,OPG干预组大鼠血肌酐和尿素氮、肾脏肥大指数明显减低、24小时尿蛋白定量减少(P0.01),而血糖无明显改变;(2)DN模型组肾小球硬化指数为(3.93±0.64)、肾小管间质病变积分为(0.41±0.09)、而OPG干预组肾小球硬化指数、肾小管间质病变积分分别为(2.15±0.52)、(0.34±0.07),与DN模型组相比,OPG干预组光镜下肾脏组织病理形态如肾小球硬化指数和肾小管间质病变积分变化明显好转(P0.01和P0.05);(3)DN模型组肾组织肾小球内皮细胞密度(CD34~+免疫组化染色)为(2.45±0.43),而OPG干预组肾小球内皮细胞密度(CD34~+免疫组化染色)为(5.13±0.58),与DN模型组相比,肾组织肾小球内皮细胞密度增加(P0.01);(4)DN模型组肾组织MCP-1的表达为(4.73±0.86),而OPG干预组肾组织MCP-1的表达为(3.78±0.44),与DN模型组相比,肾组织MCP-1的表达减少(P0.01);(5)肾组织肾小球内皮细胞密度(CD34免疫组化染色)与24小时尿蛋白定量、肾小球硬化指数和肾小管间质病变积分成负相关(P0.01);(6)肾组织肾小球内皮细胞密度和肾组织MCP-1的表达成负相关(P0.01)。 结论: (1)OPG可以减少糖尿病肾病大鼠24小时尿蛋白定量和改善肾功能; (2)OPG降低糖尿病肾病大鼠肾小球硬化度和肾间质纤维化程度,对肾脏起保护作用; (3)OPG对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用可能通过保护肾小球内皮细胞和减轻炎症反应来实现。


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