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包合法提纯醋柳黄酮及其缓释制剂研究

蔡源源  
【摘要】: 醋柳黄酮(total flavonoes of Hippophae rhamnoides,TFH)是从天然药用植物沙棘经分离提取所得的有效部位,含异鼠李素、槲皮素、异鼠李素-3-β-D-葡萄糖苷等,可缓慢平稳地降低血压,治疗冠心病、心绞痛,疗效好、副作用小。但其原料中含有大量易引湿的树脂类物质,总黄酮含量只有19%左右,影响其制剂的制备。 环糊精(cyclodextrin,CD)是由6~12个葡萄糖基构成的环状化合物,主要有α、β和γ环糊精(分别由6、7和8个葡萄糖基构成)。它们具有亲水的外围及疏水的内腔,可与许多种物质形成包合物而改变物质的物理和化学特性,因而被广泛应用于各个领域。 本论文采用β-CD对TFH进行提纯,其原理是利用β-CD分子的特殊结构对TFH进行包合,结合新近发展的超分子化学理论,即在主体分子的空间结构中全部或部分包入另一客体分子,从而形成一类独特形式的包合物。使TFH进入β-CD分子的空穴中形成超分子,再将形成的包合物超分子与未进入分子空穴的无效成分分离,从而达到对原料提纯的目的。 方法学研究采用UV法建立了TFH总黄酮的含量测定,采用RP-HPLC法建立了TFH中主要成分异鼠李素和槲皮素的测定方法,使之适用于TFH原料药、TFH包合物和制剂中TFH的含量测定。UV法测定时,在2~10μg/ml的浓度范围内线性关系良好(r=0.9999),平均回收率为92.85%;RP-HPLC法测定时,异鼠李素在2~10μg/ml的浓度范围内线性关系良好(r=0.9991),槲皮素在1.6~8.0μg/ml的浓度范围内线性关系良好(r=0.9993)。 本论文分别采用饱和水溶液法、超声法、研磨法制备TFH-β-CD包合物,以包合物收率和载药量为考察指标确定包合方法,其中饱和水溶液法明显优于其他方法。运用均匀设计确定最优化的工艺条件:反应加入的TFH与β-CD摩尔比为1:4,加热温度60℃,加热搅拌时间3小时,载药量可达30.86%;通过TLC、显微镜观察法、旋光法验证了TFH-β-CD包合物的生成。 本论文对TFH-β-CD包合物进行了脱包合,得到提纯的TFH,使其有效物质含量达到42.3%。并对提纯后的TFH的有效物质进行了薄层鉴别和含量测定,结果表明有效物质异鼠李素和槲皮素的性质没有发生改变,并且在TFH中的含量明显得到提高。 设计处方,以提纯后的TFH制备缓释片,优化制备工艺。选用HPMC为骨架材料,乳糖为稀释剂和致孔剂,制备了在体外能够持续12小时释放的TFH缓释片,采用UV法建立了TFH缓释片释放度测定方法,并进行了方法学考察。释放度测定采用转篮法,转速100r/min,温度37±0.5℃,以含0.5%吐温80的水溶液为溶出介质,分别于不同时间取样测定其含量,计算累积释放度,12h的累积溶出量为92.2±1.59%。初步研究了TFH缓释片的缓释效果并考察其体外释放规律,TFH缓释片的释放效果显著,体外释放符合零级动力学模型和Ritger-Peppas分布模型。并对TFH缓释片进行了质量评价研究。 本论文建立了家犬血浆中TFH浓度HPLC测定的方法,方法能满足家犬体内动力学研究的需要,并对该方法进行了验证。以TFH普通片为参比制剂,进行了TFH缓释片在家犬体内动力学的初步研究。 实验结果表明,采用环糊精提取TFH有效成分的新方法,切实可行,且操作简便。本实验为环糊精提取中药有效成分的研究提供了基础。


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