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肝宁颗粒的物质基础与药物动力学研究

蒲晓辉  
【摘要】: 肝宁颗粒组方源自某传染病医院自制的肝宁口服液,由大黄和川芎制成。肝宁口服液属于医院自制制剂,没有标准的制备工艺、服用剂量较大、质量稳定性较差,且没有系统的质量标准,不适于大生产化。为了保证疗效、减小毒副作用和用量,便于生产、贮存、运输、推广应用,本课题以肝宁口服液组方及临床应用为基础,开发研制了肝宁颗粒。作者相信,肝宁颗粒的成功研制,将为广大肝炎病患者的康复又提供了一条光明大道。 肝宁颗粒具有活血逐瘀、凉血解毒、利胆褪黄之功能,适用于急慢性肝病、肝硬化等症,尤对高胆红素血症的肝病患者疗效显著。不良反应小。根据此传染病医院多年的临床应用实践,证明本组方对急慢性肝病、肝硬化等症具有较好且非常稳定的疗效。大黄中泻下成分结合蒽醌和川芎中具有抗血小板聚集、抗炎、抗菌、抗病毒等作用的阿魏酸(ferulic acid, FA),是其治疗急性肝炎的主要取源,故本文以五种结合蒽醌和FA为指标,对肝宁颗粒的制剂学和稳定性进行了研究,通过正交试验等确定了其处方及制备工艺,并建立了稳定性考察方法,为制剂的生产、贮存、运输中的质量控制奠定基础。另外本文还研究了肝宁颗粒中大黄蒽醌衍生物的药物动力学,建立了一种能够同时研究五种蒽醌衍生物的药物动力学的方法,可直接反映血样中各组分的浓度,得到多种大黄蒽醌衍生物的药动学参数,为其临床药物动力学、药理学、毒理学研究及临床合理应用提供了更为充分、有力的科学依据。 一、肝宁颗粒的有效部位提取与制备 目的:研究肝宁颗粒剂处方中各味药的有效成分提取方法及其制备工艺。方法:首先研究文献,找出工艺的大致方向,再通过正交试验设计,确定各味药有效部位的提取工艺,然后选择适宜辅料,制成制剂。运用SPSS软件计算结果。结果:采用大黄水提、川芎80%的醇提的方法,提取分离有效成分;将提取液浓缩、干燥后,以适当的工艺制成颗粒。同时首次发现了川芎中FA在制剂过程中的顺反异构体互变的不稳定性。结论:该制剂工艺精简,成本低廉,疗效明显、质量稳定、使用方便,容易被病人接受,并适合于工业化生产。 二、肝宁颗粒的稳定性研究 目的:考察该制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律。方法:选用不同色谱条件,寻求的含量测定方法;并按中国药典的规定进行影响因素试验、加速试验、长期试验,考察性状(吸潮软化)、鉴别、水分、粒度、含量测定、微生物限度等指标的变化。结果:建立了肝宁颗粒中各药材的TLC鉴别方法和五种结合蒽醌(芦荟大黄素、大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚)及FA的HPLC测定法。改进了中国药典(2005年版)大黄的HPLC法、大黄和川芎的TLC鉴别方法。稳定性试验中,除影响因素试验中高湿度、光照对颗粒、颜色、水分及各成分含量稍有影响外,加速度验、长期试验测得各考察数据及图谱与0时无明显改变。结论:本品在目前的包装条件下,稳定性较好,其处方、制备工艺基本可行,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学依据。 三、肝宁颗粒中大黄蒽醌衍生物的药物动力学研究 目的:建立同时测定肝宁颗粒口服给药后大鼠血浆中五种大黄蒽醌含量的HPLC法,并运用血药浓度测定法研究肝宁颗粒的多组分药物动力学。方法:大鼠服用肝宁颗粒混悬液后,按照一定的时间点采血,血浆经盐酸水解和醋酸乙酯萃取,用反相高效液相色谱法测定五种大黄蒽醌的血药浓度,色谱柱为C18柱(4.6mm×150mm,5μm),流动相为甲醇-水-冰醋酸(73:26.1:0.9),流速为1.0ml/min,柱温为室温,检测波长为430nm。用3p97程序计算药动学参数。结果:芦荟大黄素血药浓度在0.0295μg/ml~3.78μg/ml范围内线性关系良好,其相关系数r=0.9997(n=7),检测限为:0.01μg/ml;大黄酸血药浓度在0.1188μg/ml~15.2μg/ml范围内线性关系良好,其相关系数r=0.9997(n=7),检测限为:0.05μg/ml;大黄素血药浓度在0.0762μg/ml~3.25μg/ml范围内线性关系良好,其相关系数r=0.9994(n=5),检测限为:0.03μg/ml;大黄酚血药浓度在0.1055μg/ml~13.5μg/ml范围内线性关系良好,其相关系数r=0.9994(n=6),检测限为:0.05μg/ml;大黄素甲醚血药浓度在0.75μg/ml~6.0μg/ml范围内线性关系良好,其相关系数r=0.9954(n=5),检测限为:0.300μg/ml。由药动学参数显示,实验所测四种测定指标的房室数均为二室,且开始吸收入血、吸收和分布的速度均较快,但消除速度相对较慢。另外,发现大黄素出现了双峰现象,而另三个成分均为单峰,为说明复方制剂中各组分间相互影响提供了依据。结论:该方法简单、灵敏、稳定、准确,适用于同时测定肝宁颗粒口服给药后大鼠血浆中五种大黄蒽醌的含量。另外,本实验结果为进一步研究临床药物动力学及药动-药效相关性奠定了基础。


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