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汉防己甲素脂质体的研制

王艳丽  
【摘要】: 汉防己甲素(Tetrandrine,Tet)又名粉防己碱,它是从防己科千金藤属植物汉防己(Stephania tetrandra S. Moore )干燥块根中提取的一种亲脂性生物碱,具有消炎、镇痛、抗矽肺、抗纤维化等广泛的药理作用,是国内发现的治疗急性和快速进展型矽肺较为满意的药物。由于具有水溶性差,半衰期较短,生物利用低,对细胞毒性较大等缺点,汉防己甲素的临床应用受到了很大限制。 脂质体作为一种新型药物载体,具有类似生物膜的结构,对正常细胞无损害和抑制作用,有细胞亲和性和组织相容性。它能包封多种不同理化性质的药物,解决脂溶性药物难溶于水的难题,改变药物在体内的分布,延缓药物的释放,从而达到减少给药剂量,提高药物的治疗指数,降低毒性的效果。本文研制了汉防己甲素脂质体,延长了药物的作用时间,提高了生物利用度。 首先建立了汉防己甲素脂质体的高效液相含量测定方法,并进行了方法学验证,结果表明,该体外分析方法准确可靠。然后采用透析法测定汉防己甲素脂质体的包封率。 对多种脂质体制备方法进行了筛选,发现薄膜超声分散法制备汉防己甲素脂质体包封率较高,稳定性较好。用正交设计优化处方和制备工艺,确定最优处方为:胆固醇:磷脂为1:10(W/W),药物:磷脂为1:12(W/W),吐温-80:磷脂为1:5(W/W),水合介质为pH6.5的磷酸盐缓冲液。最佳工艺为:水浴温度为50℃、水合温度为30℃、超声13 min、超声功率为120W。 初步考察了脂质体的药剂学性质。透射电子显微镜观察汉防己甲素脂质体为球形囊泡,粒径为230nm,Zeta电位为-7.7 mV,包封率达到79.7%。肉眼观察法和溶血性实验对汉防己甲素脂质体进行体外溶血性考察,结果显示在体外实验中汉防己甲素脂质体不存在溶血现象。 建立了高效液相色谱法测定汉防己甲素脂质体在大鼠血浆中的含量;测定了汉防己甲素溶液剂及其脂质体在大鼠体内的血药浓度,溶液中汉防己甲素在大鼠体内的药动学行为符合二室开放模型,分布相半衰期为3.18min,消除相半衰期为371.69 min;静注脂质体后,汉防己甲素在大鼠体内的药动学行为也符合二室开放模型,分布相半衰期为3.20min,消除半衰期为755.90 min。实验结果表明汉防己甲素脂质体延长了药物在大鼠体内的作用时间。


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