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两亲性生物可降解嵌段共聚物的合成及其胶束作为药物载体的研究

许博  
【摘要】: 目前,可生物降解的高分子载体材料的研究成为了一大热点。用生物降解材料制成的药物制剂在人体内降解成小分子化合物后被机体代谢,避免载体材料在体内积累,同时药物的释放速度可通过材料的降解速度来予以控制。本工作中,我们制备了一系列两亲性生物可降解聚合物,表征了它们的结构,研究了其载药胶束在不同条件下对叶酸的体外释放行为。 第一,我们利用开环聚合以及官能团偶联的方法合成了半胱氨酸修饰的两亲性可降解嵌段共聚物聚乳酸-b-聚乙二醇-半胱氨酸(APLA-b-PEG-Cys)。FTIR、1~H-NMR对其结构进行了表征,GPC测定了其分子量和分子量分布。两亲性嵌段共聚物APLA-b-PEG-Cys在水相中能够自组装成聚合物胶束,荧光探针法测定了聚合物的临界胶束浓度CMC。为了增强聚合物胶束的稳定性,控制模型药物叶酸的释放行为,我们利用胶束表面的氨基和羧基的原位缩合反应,使聚合物APLA-b-PEG-Cys胶束发生了壳交联。并研究了壳交联对胶束物理化学性质的影响,发现壳交联降低了胶束表面电荷,减小了胶束粒径,减缓了药物的释放速率。这种生物可降解的两亲性聚合物有望应用于药物释放系统。 第二,合成了一系列不同嵌段比的两亲性三嵌段共聚物,并且考察了它们在不同条件下对叶酸的控制与释放。以双羟基聚乙二醇(DHPEG)为引发剂,在辛酸亚锡催化下引发ε-环己内酯(ε-CL)开环聚合,合成了聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯两亲性三嵌段共聚物(PCL-b-PEG-b-PCL,PCEC),并利用FTIR,1~H-NMR及GPC等表征手段确定了PCEC的组成及结构;通过膜透析法制备了具有核/壳结构的纳米胶束;荧光探针法测定了聚合物胶束的临界胶束浓度CMC,并且CMC值随着聚合物中疏水PCL嵌段长度的增大而减小;聚合物胶束的TEM图显示其形貌为球形,DLS结果显示胶束粒径分布很窄,且粒径随着PCL嵌段长度的增加而增大;以叶酸作为模型药物,发现胶束粒径、载药量、药物释放行为受到投料FA/PCEC比的影响。聚合物PCEC胶束能够延缓叶酸的体外释放,并且药物释放行为也受到释放介质pH的影响。


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