槲皮素聚已内酯—聚乙二醇—聚已内酯嵌段共聚物胶束的研究

【摘要】： 在药学领域里,两亲性嵌段共聚物可在选择性溶剂中自组装形成具有核壳结构的纳米胶束,作为一类新的药物载体被广泛研究。两亲性嵌段共聚物(amphiphilic block copolymer,ABC)由亲水链同疏水链连接而得,可以根据需要合成具有特定化学结构且分子量不同的共聚物;当共聚物在溶液中的浓度大于临界胶束浓度时,可发生缔合形成有序聚集体即胶束。由于胶束粒径较小,在体内可产生独特分布。粒径一般小于100nm的胶束,可以避免RES系统吞噬,减少对肝、脾、肾等器官损害,降低药物毒性;并且核壳结构具有较高的载药量,既可以延长亲水性药物在体内的滞留时间,达到缓释和长效循环的作用;又可以改善疏水性药物的溶解性,提高生物利用度。另外,粒径较小的共聚物胶束,不易被巨噬细胞吞噬,可以延长在体内的时间,并且具有优良的组织透过性,尤其是在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集,即所谓增强透过和滞留(enhancedperm eability and retention,EPR)效应,具有天然的被动靶向作用,因而可以作为难溶性抗肿瘤药物的理想载体。 本课题以槲皮素为模型药物,选用聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCEC)三嵌段共聚物作为药物载体材料,制备槲皮素聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCEC)三嵌段共聚物纳米胶束。考察了制备方法、不同分子量共聚物、处方组成和制备工艺等因素对槲皮素胶束包封率的影响,并考察了其渗漏率、溶血性,对药物静脉注射后在大鼠体内药动学也进行了初步的研究。 采用薄膜分散法制备共聚物胶束,最终确定最佳处方为:药物2mg、PCEC40mg和pH为6的PBS2ml。建立了槲皮素胶束含量测定的HPLC方法。用滤膜过滤法测定胶束的包封率。用透射电镜观察胶束形态,为核壳结构的球体。用Zetasizer 3000HS激光粒度分析仪测定纳米粒粒径和Zeta电位。结果表明平均粒径小于100nm,Zeta电位为-24.3mV。 采用肉眼观察法对槲皮素胶束进行体外溶血性考察,结果表明槲皮素胶束在体外实验中不存在溶血毒性。胶束分别置于室温(29℃～31℃)和冰箱4℃保存七日后测定包封率,渗漏率分别为28.3%、5.8%,结果表明制备的胶束在4℃下贮存较佳。 以自制槲皮素溶液剂为对照制剂,考察槲皮素胶束单剂量静脉注射大鼠体内的药物动力学,采用3p97药动学软件对结果进行处理。房室模型拟合的结果表明,两者均符合权重系数为1的二室模型,槲皮素胶束和槲皮素溶液剂的消除半衰期分别为40.28±2.53 min和9.15±4.91min,清除率分别为0.10±0.04ml·min-1和0.04±0.01 ml·min-1,这表明将槲皮素包封于胶束中可以减缓药物的体内消除。统计矩分析结果表明,槲皮素胶束与槲皮素溶液剂的AUC分别为84.7±23.62μg·min·ml-1和36.55±18.47g·min·ml-1,平均滞留时间MRT分别为29.19±0.34min和6.27±0.06min。两种制剂多种参数均有统计学显著性差异(P0.05)。