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嘌呤导引钯催化的C-H键活化反应

饶伟浩  
【摘要】:嘌呤、嘌呤核苷及其衍生物是一类重要的芳香杂环化合物,自从人们发现其具有广泛的生物活性和药物活性以来,嘌呤与嘌呤核苷的衍生物受到科学家们极大的关注。目前,嘌呤与嘌呤核苷的衍生物的合成方法主要是化学合成。近年来,许多课题组一直致力于合成嘌呤及嘌呤核苷的衍生物,使得嘌呤及嘌呤核苷衍生物的化学合成方法获得了极大的发展,为开发出能更好治愈人类疾病的嘌呤及嘌呤核苷类药物提供了强有力的支持。 人们近年来开发出来的嘌呤和嘌呤核苷衍生物的化学合成方法可以简约地归为三类,即:SN2Ar反应(芳香亲核取代反应),过渡金属催化的交叉偶联反应,过渡金属催化的C-H键活化反应。一般来说,SN2Ar法主要局限于C6或C2位被亲核试剂取代的嘌呤衍生物合成,而且在SN2Ar反应中,亲核试剂的范围较为狭窄如:HN(R1)R2, RNH2, HOR, HSR等亲核试剂。此外,这些亲核试剂结构所带的一些官能团往往会干扰期望反应的进行。过渡金属催化的交叉偶联反应是对SNAr法合成嘌呤及嘌呤核苷衍生物的重要补充。通过嘌呤与各种有机金属试剂在Pd,Ni,Fe等过渡金属催化下的交叉偶联反应,可以方便快捷地构筑各种碳-杂原子键,从而可以得到各种预期的嘌呤衍生物。但是,其合成条件比较苛刻,如:催化剂多使用贵重金属如Pd,Ni等,需要加入辅助配体如有机膦等,而且这类反应所涉及到的有机金属试剂需要预先分步制备,对水、空气等比较敏感。为此,有机化学家又开发出过渡金属催化的C-H键活化法合成嘌呤和嘌呤核苷的衍生物。这种合成方法具有直接、简便等优点,不仅省去了预先将C-H键活化为C-X(X= Cl, Br, I, OTf等离去基团)键,而且用一些简单易得的亲电试剂或亲核试剂取代了有机金属试剂。此外,嘌呤核苷糖基中的羟基有时可以省去保护,但是,这种合成方法主要局限于碱基嘌呤的C2、C6和C8位的修饰,而且反应时间一般比较长,反应往往也需要加入一些配体。 近十几年来,底物导引过渡金属催化的C-H键活化反应成为研究的热点,并广泛应用于有机合成中,具有条件温和,操着简便,区域、立体选择性高,产物收率高以及无需辅助配体等优点。我们知道,嘌呤分子中含有多个氮原子,于是我们设想嘌呤可能提供其中的某个氮原子有效地与金属原子配位,从而实现金属催化剂有选择地对C-H键活化。迄今为止,没有文献报道嘌呤作为导引基团导引金属催化的C-H键活化反应。因此,将底物导引过渡金属催化的C-H键活化反应应用于嘌呤及嘌呤核苷的修饰不仅是对以上三种合成方法的巨大补充,而且也是一项具有挑战性的课题。 本文首次报道了嘌呤作为导引基团导引钯催化的CAr-H键官能团化反应以及Heck反应。在嘌呤的导引下,反应不仅实现了对嘌呤及嘌呤核苷的C6-芳基单元的高区域选择性地构筑CAr-X (Cl, Br)、CAr-OR键,而且实现了对嘌呤的N9-烯丙基的区域专一性芳基化反应,并且保持了烯烃双键不发生内移,从而为嘌呤及嘌呤核苷的修饰提供了一种便捷、实用的方法。同时,依据相关的文献以及对反应机理的初步研究,我们对反应可能的机理做了阐释。依据这种新型合成方法,我们合成了36种未见报道的新嘌呤及嘌呤核苷衍生物,所有目标产物结构均经1H NMR, 13C NMR, HRMS谱图表征。这些化合物不仅丰富了嘌呤及嘌呤核苷衍生物库,而且又具有潜在的药物应用价值。


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