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中枢内源性硫化氢对血流动力学的作用及机制研究

任永生  
【摘要】:目的:内源性硫化氢(Hydrogen Sulfide,H2S)作为一个新的神经调质,参与了中枢神经系统的生理功能的调节和疾病过程。本课题的目的是探讨中枢神经系统内源性H2S对正常大鼠血流动力学的调节作用及其机制。 方法:侧脑室给予外源性H2S饱和溶液和H2S生成酶胱硫醚-p-合成酶(cystathionine β-synthase, CBS)或3-巯基丙酮酸(3-mercaptopyruvate, MP)或H2S前体半胱氨酸氨或胱硫醚-p-合成酶抑制剂羟胺(Hydroxylamine,HA)及不同的干预试剂;采用左心室和股动脉插管法及四道生理记录仪记录平均动脉血压(mean arterial pressure,MABP)、心率(heart rate,HR)、左室收缩压(Left ventricle systolic pressure,LVSP)、左室舒张末压(left ventricle end-diastolic pressure,LVEDP)及左室最大压力上升及下降心室内压的变化率(rate of the rise of LV ventricular pressure,±p/dt);采用气管插管法测呼吸深度和呼吸频率;采用免疫印迹法检测3-巯基丙酮酸硫基转移酶和胱硫醚-p-合成酶蛋白浓度;采用亚甲基蓝法测定组织硫化氢表达水平;采用生物化学方法测定心肌和血管组织Na+-K+-ATPase活性;采用放射免疫法测定血浆洋地黄含量。 结果:(1)免疫印迹实验证实,中枢神经系统存在高水平的H2S生成酶CBS和MPST。CBS依赖的H2S生成前体半胱氨酸,下丘脑和皮质分别生成62.5±5.3和63.8±10.3nmol/min/g组织的H2S。给予3-巯基丙酮酸,H2S生成大约是给予半胱氨酸的2倍即125.7±16.8和134.6±17.7nmol/min/g组织,各自与半胱氨酸生成H2S比较,两者的差异有显著意义(a11P0.01)。而预先给予CBS的抑制剂羟胺(HA),再给予半胱氨酸和MPST, HA能够显著抑制半胱氨酸生成H2S,但不影响MPST生成H2S的作用。 (2)侧脑室(ICV)给予不同浓度H2S饱和缓冲液可剂量依赖性的导致大鼠平均动脉血压急剧下降,而后迅速上升。其最大降低幅度分别是7.8±2.3、11.4±2.6和16.1±3.6mmHg,最大上升幅度分别是9.2±3.4、12.2±2.1和20.8±2.5mmHg,各组变化最显著的对应时间点统计学均有显著差异(p0.001)。 (3)ICV连续缓慢注射H2S饱和缓冲液大鼠平均动脉血压先降低迅速升高而后缓慢升高,在110min时达到最高值即38±8.6mmHg,峰值出现在100-110min之间,观察期内血压没有下降。与对照组比较,各时间点差异均有统计学意义(P0.01),而心率和呼吸没有显著的变化。 (4)ICV分别注射H2S生成前体L-半胱氨酸(L-Cys)、H2S生成酶3-巯基丙酮酸硫基转移酶(MPST)导致快速的升高平均动脉血压。ICV注射H2S生成酶胱硫醚-β-合成酶抑制剂羟胺(HA),平均动脉血压快速下降而后缓慢的回升。 (5)ICV注射L-Cys在观察期内心率缓慢的降低,其最大降低值大约是100次/分,与正常对照比较统计学有显著差异(P0.01);ICV注射HA或注射H2S气体饱和缓冲液(2.8μmol/kg)对心率没有影响;预先ICV给予HA阻断CBS活性,10min后再ICV注射L-Cys,显著的减弱L-Cys减慢心率的作用(P0.01)。 (6)ICV微量注射泵持续注射不同浓度的H2S饱和溶液,剂量依赖性的增加左心室发展压和心室发展压最大变化率,但对左心室舒张末压没有显著影响;ICV注射H2S生成前体L-Cys增加左心室发展压和心室发展压变化率;相反,H2S生成酶CBS抑制剂羟胺能够短暂的降低左心室发展压和心室发展压最大变化率。 (7)外周静脉给与α受体阻断剂酚妥拉明,几乎完全阻断了中枢给予外源性H2S和内源性H2S的升压效应,与对照组比较统计学有显著差异(P0.01)。 (8)ICV不同浓度的H2S饱和缓冲液可剂量依赖性的显著增加大鼠的呼吸深度减慢呼吸频率,在前1分钟内变化最显著,而后呼吸逐渐恢复正常,各组间均有统计学意义(P均0.001)。 (9)ICV给予H2S饱和缓冲液和KATP通道开放剂吡那地尔,能够显著的降低平均动脉血压。而预先给与KATP通道阻滞剂glibenclimad,能够显著的阻断H2S饱和缓冲液和KATP通道开放剂吡那地尔的降压效应(P0.01),但不影响H2S的升压效应。 (10)β受体阻断剂美托洛尔显著的抑制了中枢内源性H2S对心脏的正性肌力作用,而glibenclamide却没有影响。 (11)与生理盐水组比较,I.C.V半胱氨酸组血浆内洋地黄类因子水平增加了大约1倍(P0.01)。而羟胺(HA)轻微的降低了洋地黄类因子水平,与生理盐水组比较没有显著差异(P0.05)。 (12)与对照组比较,内源性H2S显著抑制了心脏和腹主动脉检测心肌和腹主动脉Na+-K+-ATP酶活性(P0.001);而羟胺显著增加了它们的Na+-K+-ATP酶活性(P0.001) 结论:中枢神经系统由CBS和MPST催化产生高水平的内源性H2S。中枢给予外源性和内源性H2S均能够增加大鼠平均动脉血压,减慢心率,增强心功能。中枢神经系统H2S通过激活外周交感神经活性、增加呼吸深度减慢呼吸频率、激活中枢KATP通道、而调节动脉血压;通过激活外周交感神经活性、增加心肌内源性洋地黄类因子的释放和抑制心肌和腹主动脉Na-K+-ATP酶活性增强心功能。


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