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基于聚氨基酸杂化聚合物的药物载体制备及其应用

王康  
【摘要】:寻找安全、高效的药物载体一直是生物医药领域无数科研工作者奋斗的目标。经过多年的发展,人们已经开发出各种各样的药物载体,其中刺激响应型智能聚合物纳米粒子因其独特的优势而受到广泛地关注。智能聚合物纳米粒子能够根据外界环境的变化作出响应,产生各种物理或化学的变化,从而达到智能化控制药物释放的目的。为了适应药物体内传递的需要,用于建构智能聚合物纳米粒子的高分子材料应具有良好的生物相容性和生物可降解性。聚氨基酸是一种性能优良的生物材料,它具有和蛋白质类似的结构,因而具有良好的生物相容性和生物可降解性。由于其独特的二级结构,聚氨基酸能够组装成精确有序的纳米粒子。目前已有很多基于聚氨基酸的智能纳米载体的报道,聚氨基酸在药物控制释放领域的应用已经受到越来越多的关注。在本文中,我们设计合成了一系列基于聚氨基酸杂化嵌段共聚物的聚合物纳米粒子,并围绕其展开了一系列的工作。主要包括以下方面: 第一章概述了智能高分子材料的类型和其在药物控制释放领域的发展和应用,并综述了聚氨基酸材料的合成方法与机理,以及其在药物控制释放的应用和发展现状。 第二章我们利用NCA开环聚合法制备了一系列四臂杂化嵌段共聚物PzLL2-PEG-PzLL2,体外细胞实验证明材料具有良好的生物相容性。该两亲共聚物在水溶液中可以形成微囊泡,我们通过透射电子显微镜,扫描电子显微镜,动态光散射、激光共聚焦显微镜验证了囊泡结构的存在。我们将阿霉素药物载入囊泡内,与人体乳腺癌细胞共培养,实验结果证明囊泡可以通过内吞作用被细胞摄取。体外药物释放实验证明载药囊泡能有效延缓负载药物的释放,且在释药初级阶段为零级释放模式。实验结果说明该囊泡可作为潜在的亲水药物载体。 第三章我们在第二章的基础上合成了一类四臂杂化嵌段共聚物,PLys(Ad)2-b-PEG-b-PLys(Ad)2。我们将金刚烷引入聚赖氨酸的侧基上,试图建构-种新型的对p-环糊精敏感的药物载体。该共聚物在水溶液中自组装得到胶束,此胶束在β-环糊精的作用下会发生构象转变。我们通过透射电子显微镜和动态光散射法观察和监测了这一构象转变过程。通过体外释药实验证实,在p-环糊精的作用下,药物释放速率被大大加速了。细胞毒性实验和细胞共培养实验说明材料具有良好的生物相容性且能被细胞良好吞噬,有望成为一种新型的刺激响应型药物载体。 第四章中我们试图合成一种简单、易于制备且具有还原敏感性的自身壳交联胶束。首先我们合成了一种三嵌段共聚物,PEG-PCys-PPhe。该共聚物在水溶液中能形成具备核-壳-冠结构的胶束,该胶束的中间壳层由聚半胱氨酸组成,半胱氨酸上的巯基可在空气中被氧化交联形成二硫键,达到壳层自交联的目的。我们通过透射电子显微镜,扫描电子显微镜,动态光散射观察了壳交联胶束在不同环境下的形态和粒径变化,实验结构证明胶束的壳层交联是成功的,且有助于提高其结构稳定性。体外释药实验证明在还原环境下,二硫键被打断,导致胶束的交联壳层被破坏,药物可被顺利释放。细胞毒性实验和细胞共培养实验说明胶束材料具有良好的生物相容性且易被细胞吞噬,在细胞内药物传递领域有着巨大的应用潜力。 第五章中我们设计合成了一种主链含有二硫键的三嵌段共聚物,PEG-SS-PLys-PLeu,其聚乙二醇链段和聚赖氨酸链段通过二硫键连接。该聚合物在水溶液中也可组装得到具备核-壳-冠结构的胶束。通过添加二硫交联剂与聚赖氨酸链段上的活性伯氨基反应可以将胶束的中间壳层交联起来。我们研究了聚乙二醇冠层脱落和聚赖氨酸壳层交联对胶束结构、释药行为的影响。实验结果证明,在细胞外环境里,胶束的壳层和冠层都能保持稳定,胶束结构稳定性增强,药物释放缓慢。在细胞内环境里,胶束冠层脱落,壳层交联被破坏,胶束迅速解体,药物在短时间内被释放,对细胞的杀伤效果增强。实验结果说明该胶束是一种用于细胞内药物传递的优良载体。


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