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人胚胎发育相关微小RNA的鉴定及功能研究

林义  
【摘要】:精细而准确的基因调控对于人类胚胎的正常发育至关重要,而肿瘤的发生在一定意义上是胚胎基因表达的结果。在过去十多年研究发现,微小RNA作为-类长度大约在19-25nt的小分子非编码RNA,在基因转录后调控中发挥着重要作用,参与了众多的生理或病理过程,包括胚胎的发育、肿瘤发生和血细胞生成等。近年来,在斑马鱼、小鼠等模式动物胚胎发育过程中微小RNA的表达模式已经有详尽的研究。本实验室在完成人类早期胚胎发育过程中全基因组表达谱研究基础上,对微小RNA在这一过程中的表达模式展开了研究,鉴定了与人类胚胎发育和肿瘤发生相关的微小RNA,并研究了其中之一hsa-miR-638在白血病细胞增殖与分化中的功能。我们的研究将为揭示微小RNA的功能提供科学证据。 类似于基因表达谱分析,我们调查了人类所有已知(miRBase10.1版本)微小RNA在人类胚胎发育过程中的表达模式。通过分析胚胎发育早期4-6周的微小RNA芯片,鉴定了50个人胚胎发育相关的微小RNA,并且比较了与小鼠对应时期胚胎发育中的微小RNA表达谱的共性和独特性。这项研究结果为我们全面认知微小RNA在胚胎发育中的调控作用奠定了重要基础。相关文献报道人类胚胎发育与肿瘤发生之间存在很多的相似性,推测参与胚胎发育的微小RNA也可能与肿瘤的发生相关。因此,我们选取了其中3个灵长类特异或非保守的微小RNA,即hsa-miR-638, hsa-miR-720和hsa-miR-1280,通过原位杂交的方法定性分析了三者在人类各种实体瘤和相应正常组织中的表达水平。结果表明,这些微小RNA分别在人胃癌、皮肤癌和宫颈癌等多种肿瘤中异常表达,提示它们可能与多种实体瘤的发生密切相关。这些结果也进一步为阐述人类早期胚胎发育与肿瘤发生之间的相关性提供了新的证据。 众所周知,血细胞生成也是发育中的重要组成部分,调控异常往往导致白血病的发生,而微小RNA广泛参与了正常和异常的造血生成过程。其中,我们观察到miR-638在正常髓系细胞中表达显著上升,而在原代急性髓系白血病细胞中明显下调。提示,miR-638可能与髓系细胞的分化相关,异常调控可能参与白血病的发生。为此,我们对miR-638在白血病细胞增殖与分化中的功能展开深入地的研究。研究发现,原代和传代髓系白血病细胞在经过化疗药物(弗波酯、全反式维甲酸)诱导分化时,miR-638表达显著上升,再次提示了miR-638可能参与髓系细胞的终末分化。进一步实验显示,在白血病细胞系中过表达miR-638能显著促进化疗药物诱导的髓系分化;而抑制miR-638表达则阻止细胞分化。同样地,在髓系白血病细胞系HL-60中过表达miR-638还导致细胞周期被阻滞在G1期、细胞增殖和克隆形成能力也受到抑制。这些结果表明,miR-638促进髓系细胞的终末分化,其表达下调参与了白血病的的发生 微小RNA通过调节靶基因调控众多生理或病理过程。我们预测并通过双荧光素酶试验和定点突变的方法证实周期蛋白依赖的激酶2(CDK2)为miR-638的靶基因之一。在白血病细胞中,CDK2蛋白的表达水平与miR-638呈现负相关性。通过反义RNA技术下调CDK2的表达,能模拟过表达miR-638促进髓系终末分化的表型;在HL-60中,过表达CDK2则能抵消因过表达miR-638而导致的细胞克隆形成能力下降。这些结果表明,异常下调的miR-638可能导致CDK2表达升高从而影响白血病的发生 综上所述,我们从调查人类早期胚胎发育过程中的微小RNA表达谱出发,发现部分微小RNA与多种细胞恶变或肿瘤发生密切相关,包括急性髓系白血病。其中,miR-638可能通过靶向CDK2来控制髓系终末分化,其异常表达参与了髓系白血病的发生。本研究初步揭示了人类胚胎发育调控的分子机制,丰富人们对微小RNA功能的了解,同时为急性髓系白血病的诊断、治疗和预后提供了潜在的生物标志物和靶标。


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