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c-Myc调控的microRNA-蛋白质功能通路影响肝细胞癌变的分子机制

韩翰  
【摘要】:c-Myc (Myc)在正常机体发育和肿瘤发生过程中起着非常重要的作用。Myc在多种人类癌症中的表达是异常的,包括肝癌。microRNA (miRNA)作为基因表达的重要调控因子,其异常表达也促进肝癌的发生发展。Myc作为转录因子,可以调节包括miRNA在内的许多基因的表达。研究Myc调控的miRNA以及它们介导Myc功能的分子机制有助于更好的认识肝癌发病机理。尽管近年的研究表明Myc可以调节一些miRNA的表达进而影响一些肿瘤的发生,但在肝癌中的研究仍不清楚。首先我们发现Myc对维持肝癌细胞的恶性表型是必需的,然后通过全基因组miRNA位点序列分析寻找潜在受Myc调节miRNA,最终发现Myc可以通过一个新的miRNA介导的包含miR-148a-5p、 miR-363-3p和USP28 (ubiquitin-specific protease 28)的反馈通路调节肝癌的发生。Myc直接结合在miR-148a-5p和miR-363-3p启动子区域的E-boxes上抑制它们的表达,miR-148a-5p直接抑制Myc的表达,而miR-363-3p则通过靶向USP28间接抑制Myc蛋白的稳定。在肝癌细胞中表达miR-148a-5p和miR-363-3p使细胞停滞G0/G1期进而抑制肝癌的生长;而抑制二者的表达则促进细胞从G1到S期的转变进而促进肝癌的发生。并且发现该Myc-miRNA反馈通路在人类肝癌组织中是失调的。为了进一步研究miRNA调节肝细胞癌变,我们构建了包含1254个miRNA位点的几乎涵盖所有人类miRNA [1254 miRNA loci,1746 mature miRNAs, miRBase release 18.0 (2012)]的表达文库,通过高通量的功能miRNA文库筛选,发现了miR-129-5p抑制肝癌细胞的生长。进一步发现miR-129-5p靶向PDK4 (Pyruvate dehydrogenase kinase, isozyme 4)抑制肝癌细胞的糖酵解,进而影响肝癌的生长和转移。而过表达PDK4则可以恢复部分miR-129-5p对肝癌的抑制表型,用shRNA或小分子抑制剂二氯乙酸钠(dichloroacetate, DCA)抑制PDK4的表达与过表达miR-129-5p的表型相同。进一步研究发现Myc可以招募HDAC3和EZH2进而在转录水平抑制miR-129-5p的表达。在临床肝癌样本中miR-129-5p的表达水平与临床分期和分化程度成负相关,Myc和PDK4则相反。恢复miR-129-5p的表达或用DCA抑制PDK4的活性可以抑制DEN诱导的小鼠肝癌形成。综上所述,本研究阐明了Myc调控的miRNA-蛋白质功能通路在肝细胞癌变中的重要作用。一方面Myc通过抑制miR-148a-5p和miR-363-3p的表达,直接和间接维持自身高表达水平,进而调控细胞周期;另一方面Myc通过抑制miR-129-5p的表达,促进肝癌细胞的糖酵解,调节肝癌的发生发展。这些研究有助于揭示Myc促进肝癌的分子机制。


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